معلومة

هل يوجد قاطع ارتباط جلوكوسيباني معروف؟

هل يوجد قاطع ارتباط جلوكوسيباني معروف؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

قرأت ما يلي على ويكيبيديا:

ومع ذلك ، لا يوجد عامل معروف يمكنه تحطيم AGE الأكثر شيوعًا ، وهو الجلوكوزيبان ، والذي يبدو أكثر شيوعًا في الأنسجة البشرية من 10 إلى 1000 مرة أكثر من أي عمر آخر متشابك.

(ترتبط AGE بالإجهاد التأكسدي والشيخوخة والأمراض المزمنة.)

كنت أتساءل ربما يكون المقال قديمًا ، ويتوفر قاطع الارتباط المتقاطع للجلوكوزيباني. هل تعرف شيئًا عن ذلك ، أو بحثًا حاليًا يهدف إلى إيجاد ذلك؟


لسوء الحظ في هذا الوقت ، لا توجد قواطع معروفة للجلوكوسيبان يمكن استخدامها بشكل عملي في كائن حي. هناك قدر ضئيل (صغير جدًا) من الأبحاث التي يتم إجراؤها حول هذا الموضوع من قبل جامعة ييل بالتعاون مع مؤسسة SENS ، ولكن التركيز هو مرحلة مبكرة للغاية - لا شيء أكثر من توليف واكتشاف الجلوكوزيبان الاصطناعي والسلائف.

إنه موقف محبط إلى حد ما ، حيث توجد حجج جيدة جدًا تشير إلى أن الجلوكوسيبان هو `` شيء سيء يجب إصلاحه '' تقريبًا ، والجزيء نفسه ليس معقدًا بشكل خاص. يبدو أن هذا سيكون مجال بحث منخفض الجهد / مكافأة عالية.


قد ترغب في النظر إلى حمض Chebulic كمثبط محتمل للربط المتقاطع مع AGE وكسر للربط المتقاطع مع AGE.

راجع هذه المقالة: http://biofoundations.org/؟p=1004


المشكلة هي أن رابطة الجلوكوزيبان قوية جدًا ، وبالتالي فإن الجزيئات التي من شأنها أن تكسر هذه الرابطة يجب أن تكون بالضرورة سامة ومضرة للجزيئات الأخرى في الجسم. توجد بالفعل قواطع الجلوكوزيبان ، لكنها شديدة السمية ، وربما تكون كلها بالضرورة على هذا النحو. ومع ذلك ، لم نفقد كل الأمل. تعتبر الأدوية الطبية الأخرى الفعالة للغاية (مثل عوامل تكسير الجلطات) شديدة السمية على الرغم من أنها تنقذ الحياة إذا تم تطبيقها بطريقة محلية عن طريق تصوير الأوعية الدموية في ظل ظروف خاضعة للرقابة. حدسي هو أنه يجب القيام بنفس الشيء مع قواطع الجلوكوزيبان المعروفة. الجلوكوسيبان هو خارج الخلية ، لذا فإن المشكلة تكمن في تجنب تسمم الكبد والكلى. يجب أن تركز الدراسات التي أجريت على الحيوانات على تقديم قواطع الجلوكوسيبان المعروفة في ظل ظروف خاصة من الدعم الكلوي والكبد والقلب والأوعية الدموية والجهاز التنفسي وعلى الرغم من فرط الترطيب وانخفاض درجة حرارة الجسم و ECMO وغسيل الكلى وعوامل منع التمثيل الغذائي ، إلخ ، للحد من السمية الجهازية. لن يكون الأمر سهلاً ، لكن قد يكون من المفيد بذل الجهد إذا أمكن تطوير علاجات ذات جرعة واحدة والتي قد يكون لها بعد ذلك تأثيرات طويلة الأمد حيث أن الجلوكوسيبان قد يستغرق سنوات عديدة إلى عقود حتى يتراكم مرة أخرى.


صادفت هذا البحث الجديد من جامعة ييل:

نحن حاليًا بصدد تقييم آليات عمل الإنزيم وتحديد المستقلبات الأخرى المتولدة. هذا هو أول دليل على أنه يمكن تكسير الجلوكوزيبان إنزيميًا.

http://diabetes.diabetesjournals.org/content/67/Supplement_1/1229-P


هل يوجد قاطع ارتباط جلوكوسيباني معروف؟ - مادة الاحياء

يُعتبر الجلوكوز والربط المتشابك من العوامل المساهمة القوية في العديد من الأمراض التقدمية للشيخوخة ، بما في ذلك أمراض الأوعية الدموية (مثل تصلب الشرايين ، وارتفاع ضغط الدم الانقباضي ، وارتفاع ضغط الدم الرئوي ، وضعف الدورة الدموية في الشعيرات الدموية) ، وضعف الانتصاب [Usta] ، وأمراض الكلى ، وتصلب المفاصل والجلد والتهاب المفاصل [deGroot و Verzijl] وإعتام عدسة العين واعتلال الشبكية والاعتلال العصبي وخرف ألزهايمر [أولريش وكاستيلاني] وضعف التئام الجروح وسلس البول ومضاعفات مرض السكري واعتلال عضلة القلب (مثل الخلل الانبساطي وتضخم البطين الأيسر وفشل القلب الاحتقاني) . [بوكالا]

يؤدي تصلب الشرايين إلى زيادة موجة ضغط النبض التي تنتقل عبر الأوعية الدموية مع كل نبضة من ضربات القلب. يُقاس ضغط النبض بطرح ضغط الدم الانبساطي (العدد المنخفض) من ضغط الدم الانقباضي (العدد المرتفع).
(P = S - D).
(على سبيل المثال ، المريض الذي يعاني من ضغط دم يبلغ 155/90 سيكون لديه ضغط نبض يبلغ 65.) زيادة ضغط النبض بسبب تصلب الشرايين هو عامل خطر رئيسي لأمراض القلب والأوعية الدموية وسكتة دماغية لدى كبار السن. [كاس]

مضاعفات مرض السكري

مثبطات تشابك الجلايكيشن

قواطع Crosslink

التجارب السريرية

حتى الآن ، يبدو أن ملف الأمان الخاص بالدواء ممتاز في البشر. ومع ذلك ، في كانون الأول (ديسمبر) 2004 ، وجدت دراسة أُجريت لتغذية فئران التجارب لمدة عامين ، زيادة معدل تغيرات خلايا الكبد في ذكور الجرذان ، ولكن ليس الإناث. غالبًا ما تتسبب هذه السلالة من جرذ المختبر (سبراج داولي) في حدوث تغيرات في خلايا الكبد تلقائيًا ، دون استخدام الأدوية. يمكن مقارنة المعدل المتزايد بالتأثيرات التي تسببها جرذان Sprague-Dawley بواسطة أدوية أخرى معتمدة بالفعل ، مثل الستاتين. هذه التشوهات ليست بالضرورة متوقعة في البشر. بعد مزيد من الدراسة ، سمحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بإجراء التجارب السريرية.

لم يلاحظ أي تفاعلات ضارة مع الأدوية الأخرى. أي أشخاص كانوا يتناولون بالفعل أدوية أخرى لضغط الدم استمروا في تناول أدويتهم السابقة بالإضافة إلى تناول alagebrium. لوحظت فوائد الألبريوم بالإضافة إلى أي فوائد من أدوية ضغط الدم الأخرى.


التعامل مع الجلوكوزيباني

تمثل المنتجات النهائية المتقدمة للجليكيشن (AGEs) عائلة من البروتين ، الببتيد ، الأحماض الأمينية ، الأحماض النووية ، المقاربات الدهنية المتكونة من تفاعل مركبات الكربونيل المشتقة بشكل مباشر أو غير مباشر من الجلوكوز وحمض الأسكوربيك ومستقلبات أخرى مثل ميثيل جليوكسال.

هذا ما تقوله الجمعية الكيميائية الأمريكية حول الأعمار:

في الأنظمة البيولوجية ، تتفاعل بعض البروتينات مع الكربوهيدرات ذات السلسلة المفتوحة لتكوين مقاربات تحتوي على الأحماض الأمينية وبقايا الكربوهيدرات. عندما تكون الكربوهيدرات عبارة عن جلوكوز د ، فإن المنتج هو جلوكوسيبان ، الذي يحتوي على مكونات ليسين وأرجينين.

ينتمي Glucosepane إلى مجموعة من المواد المعروفة باسم المنتجات النهائية المتقدمة للجليكيشن ، أو AGEs. إنه إلى حد بعيد العمر الأكثر شيوعًا في الأنسجة البشرية.

يناقش موقع LEAF Science موقع الجلوكوسيبان فيما يتعلق بالشيخوخة على النحو التالي:

أحد الأسباب المشكوك فيها لتقدمنا ​​في العمر هو تراكم نفايات التمثيل الغذائي السكرية المعروفة باسم المنتجات النهائية المتقدمة للجليكشن (AGEs). الأعمار هي نفايات يصعب في بعض الحالات على عملية التمثيل الغذائي أن تتحلل بسرعة كافية أو حتى على الإطلاق.

هناك أنواع مختلفة من AGEs موجودة في الجسم ، على الرغم من عدم شيوع أي منها مثل الجلوكوزيباني ، وهو الأكثر وفرة بهامش كبير. من الصعب جدًا على الجسم أن يتحلل الجلوكوسيباني (إذا كان قادرًا بالفعل على الإطلاق) ، ويمكن أن يستمر لعدة عقود بمجرد تكوينه.

AGEs ، مثل glucosepane ، تشكل روابط متقاطعة ، تربط بين بروتينات مهمة مثل تلك التي تشكل سقالة المصفوفة الداعمة خارج الخلية وتمنعها من الحركة.

تعود الخصائص المرنة للجلد وجدران الأوعية الدموية إلى أن المصفوفة خارج الخلية لها بنية معينة ، وتؤدي الروابط المتقاطعة إلى تدهور هذا الهيكل ، مما يمنعه من العمل بشكل صحيح. يساهم وجود AGEs في تصلب الأوعية الدموية مع تقدم العمر وهو متورط في ارتفاع ضغط الدم ومرض السكري [1-2].

لذلك يبدو من الواضح أن إزالة أو تثبيط تكوين الجلوكوزيبان يمكن أن يكون له تأثير على إبطاء أو عكس الشيخوخة. تصف ويكيبيديا ثلاث طرق يتم التحقيق فيها للقيام بذلك:

مصيدة α-Dicarbonyl [عدل]

إحدى الطرق التي تمت محاولة تثبيط تكوين الجلوكوزيبان هي استخدام جزيء مصيدة α-dicarbonyl ، aminoguanidine (AG). يتفاعل AG مع وسيط α-dicarbonyl مع تقارب أعلى من الأرجينين ، وبالتالي يمنع الارتباط المتقاطع. على الرغم من أن هذه الطريقة قد حققت بعض النجاح ، إلا أنها لم تتدخل بشكل كبير في الشيخوخة الطبيعية للفئران. [26]

أملاح الثيازوليوم [عدل]

هناك طريقة أخرى تم فحصها وهي استخدام أملاح الثيازوليوم لكسر وسيط أ-ديكاربونيل ، وبالتالي قطع مسار التفاعل الذي يؤدي إلى الجلوكوسيبان. يُعتقد أن هذه المركبات تعمل كأنواع نيوكليوفيل ثنائية التطعيم تهاجم مركبات الكربونيل المجاورة في وسيط ألفا ديكاربونيل ، مما يؤدي بعد ذلك إلى انشقاق رابطة الكربونيل الكربوني بين مركبات الكربونيل. [27] ومع ذلك ، فإن الفرضية البديلة حول كيفية عملها هي أنها تعمل كعوامل مخلبية. [28] اثنتان من جزيئات ثيازوليوم ، PTB (N-phenacylthiazolium bromide) [29] و ALT-711 ، [30] أثبتت نجاحها في تقليل مستويات الجلوكوزيبان في الفئران.

ECM [مصفوفة خلوية إضافية] دوران [تحرير]

هناك طريقة مختلفة تمامًا لتقليل الروابط المتقاطعة التي تم اقتراحها وهي تعزيز عمليات دوران ECM ، والتي من شأنها إجبار تدهور البروتينات المتشابكة لاستبدالها بأخرى جديدة. ومع ذلك ، فإن الجانب السلبي المحتمل لذلك هو الأوعية الدموية المتسربة الناتجة عن معدل الدوران المعزز للغاية. [31]

من بين الثلاثة ، يهدف الأخير فقط في الواقع إلى إزالة الجلوكوسيبان من النظام. هناك طريقتان مقترحتان للقيام بذلك ، أحدهما من خلال العوامل الكيميائية والآخر من خلال العوامل البيولوجية. تقترح مؤسسة SENS للأبحاث كلاهما على النحو التالي:

تحفيز دوران ECM من شأنه تنشيط أو تحسين العمليات الطبيعية لهضم ECM القديم واستبداله بآخر جديد. سيكون من المهم ضبط تدهور الكولاجين بمعدل بطيء بما يكفي لمنع الآثار الجانبية الخطيرة ، مثل النزيف من الأوعية الدموية المتسربة حيث تتم إزالة جزيئات الكولاجين واستبدالها. اكتشاف قواطع الجلوكوزيباني سيستخدم تصميم دواء عقلاني وفحص عالي الإنتاجية للعثور على جزيئات صغيرة قادرة على كسر الروابط المتقاطعة للجلوكوسيباني للبروتينات خارج الخلية. سيتم فحص المرشحين لمزيد من الانتقائية من أجل ضمان كسر الجلوكوزيبان فقط.

فيما يتعلق بتثبيط تكوين الجلوكوزيبان ، فإن أفضل مركب تمت دراسته هو الميتفورمين:

الميتفورمين هو العلاج المفضل حاليًا لمرض السكري من النوع 2 نظرًا لتأثيره في خفض الجلوكوز [134]. تم الإبلاغ عن تأثيرات MG [dicarbonyls methylglyoxal] المخفضة للميتفورمين بالإضافة إلى [158]. الآلية الكامنة وراء انخفاض مستويات MG بواسطة الميتفورمين غير مؤكدة. يتفاعل الميتفورمين مع MG عبر مجموعة الجوانيدين لكن التفاعل يستمر ببطء [159]. ومع ذلك ، فقد تم الكشف عن مقاربة MG- ميتفورمين في بول المرضى الذين عولجوا بالعقار بتركيزات تصل إلى 4.3 ميكرومتر [156]. يرتبط خفض مستويات MG بواسطة الميتفورمين بزيادة GLO1 [glyoxalase 1] في خلايا الدم وحيدة النواة في الدم المحيطي واتجاه لزيادة خلايا الدم الحمراء [160]. وبالتالي قد يمنع الميتفورمين تكوين AGE مباشرة من خلال خفض مستويات MG عبر طريقتين ، وهما الكسح MG وتحريض نشاط GLO1.

كانت النباتات والتوابل المضادة لمرض السكري أيضًا موضوعًا للدراسة الأولية هنا:

تم الكشف عن منتجات البروتين ذات الوزن الجزيئي المرتفع التي تمثل الثنائى والرابع والرباعي لليزوزيم في وجود الفركتوز. من بين النباتات التسعة المضادة لمرض السكر ، أظهرت سبعة منها تأثيرات مثبطة للربط المتبادل للبروتين المستحث بالجليكشن Ficus racemosa (FR) لحاء الساق ، العارياء سيلفستر (ع) أوراق موسى الجنة (MP) اليام ، فيلانثوس ديبليس (PD) نبات كامل ، فيلانثوس إمبليكا (PE) الفاكهة ، Pterocarpus marsupium (PM) اللاتكس و تينوسبورا كورديفوليا (ح) أوراق . لوحظ تثبيط مع جرانديز كوكسينيا (CG) أوراق و Strychnos potatorum (SP) كانت البذور منخفضة للغاية. أوراق عاريات لاكتيفيروم (GL) ، أظهر النبات بدون تأثيرات معروفة مضادة لمرض السكر أقل تثبيط. جميع التوابل الثلاثة هي كورياندروم ساتيفوم (CS) البذور ، سيناموموم زيلانيكوم (تشيكوسلوفاكيا) اللحاء و Syzygium aromaticum (SA) أظهرت براعم الزهور تأثيرات مثبطة للوصلة المتقاطعة مع تأثيرات أعلى في CS و SA. أظهر PD و PE و PM و CS و SA تثبيطًا شبه كامل على تكوين الارتباط المتبادل مع مستخلصات 25 ميكروغرام / مل.

يتم إجراء مزيد من العمل على مادة البوليفينول والفلافانول هنا:

أدى التركيز الفسيولوجي لـ Mg 2+ و Cu 2+ و Zn 2+ إلى تسريع تكوين AGE فقط في الظروف التي يتوسط فيها الجلوكوز ، والتي تم تثبيتها بشكل فعال عن طريق روابط مخلبية. فقط الكيرسيتين (10) يثبط تكوين AGE بوساطة MGO وكذلك تكوين AGE بوساطة الجلوكوز والريبوز بين 10 بوليفينول ( 1–10 ) تم اختباره. أجرينا دراسة إضافية للعلاقة بين الهيكل والنشاط (SAR) على مركبات الفلافانول ( 10 , 11 , 12 , 13 ، و 14 ). مورين ( 12 ) و kaempherol ( 14 ) أظهر نشاطًا مثبطًا ضد تكوين AGE بوساطة MGO ، في حين أن روتين ( 11 ) و fisetin ( 13 ) لم. تشير هذه الملاحظات إلى أن مجموعات 3،5،7،4′-tetrahydroxy و 4-keto من 10 مهمة لإنتاج مقاربات أحادية MGO منقحة حديثًا ( 16 و 17 ) و di-MGO adduct ( 18 ) وجود نصفي دوري ، في حين أن مجموعة 3′-hydroxy ليست ضرورية. نقترح هنا آلية مثبطة شاملة من 10 ضد تكوين AGE بما في ذلك تأثير الاستخلاب ، وحبس MGO ، وحبس أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) ، مما يؤدي إلى التحلل التأكسدي من 18 إلى 3،4-ثنائي هيدروكسي حمض البنزويك ( 15 ) وشظايا أخرى.

فيما يتعلق بتكسير الجلوكوسيبان فعليًا بحيث يمكن إزالته ، فإن المركب المرشح الوحيد المقترح حتى الآن هو حمض الروزمارينيك. التالي من ويكيبيديا:

حمض الروزمارينيك هو مزيل قلق محتمل لأنه يعمل كمثبط لترانس أميناز GABA ، وبشكل أكثر تحديدًا على 4-أمينوبوتيريت ترانساميناز. [11] يمنع حمض Rosmarinic أيضًا التعبير عن indoleamine 2،3-dioxygenase من خلال خصائص تثبيط انزيمات الأكسدة الحلقية. [12]

شيخوخة أوراق الهليوتروبيوم (Boraginaceae) المعروف أيضًا باسم شجيرة الأخطبوط ، وهو نبات يستخدم في العديد من جزر المحيط الهادئ كدواء تقليدي لعلاج تسمم أسماك السيجواتيرا ، ويحتوي على حمض الروزمارينيك ومشتقاته. [13] قد يزيل حمض الروزمارينيك السيجواتوكسين من مواقع عملها. [ بحاجة لمصدر ]

استخدام حمض روزمارينيك فعال في نموذج الفأر لالتهاب الدماغ الياباني. [14]

هناك الكثير الذي يمكننا قوله حول هذا الموضوع ، وهناك حاجة إلى مزيد من التفاصيل لفهم محتويات هذا المنشور بشكل كامل. سنسعى لتغطية هذا في الوظائف في المستقبل. شكرا لك.


الملخص

على الرغم من وجود أدلة كافية على أن المنتج النهائي للجلوكوزيبان المتقدم (AGE) يساهم في المراضات المرتبطة بالعمر ومضاعفات مرض السكري ، لم يتم استكشاف تأثير تعديلات الجلوكوزيبان على البروتينات على نطاق واسع بسبب نقص الأدوات التحليلية الكافية. هنا ، أبلغنا عن تطوير أول أجسام مضادة متعددة النسيلة مضادة للجلوكوزيباني باستخدام مناعة اصطناعية تحتوي على بنية الحلقة ثنائية الحلقات الأساسية للجلوكوسيبان. نحن نحقق في خصائص التعرف على هذه الأجسام المضادة من خلال ELISAs التي تتضمن مجموعة من مشتقات AGE الاصطناعية ونقرر أنها ذات صلة عالية وانتقائية في ربط الجلوكوسيبان. ثم نقوم بتوظيف هذه الأجسام المضادة لتصوير الجلوكوزيباني في شبكية عين الفأر المسن عبر الكيمياء الهيستولوجية المناعية. توضح دراساتنا لأول مرة تراكم الجلوكوسيبان داخل الظهارة الصبغية للشبكية وغشاء بروش والمشيمية: جميع مناطق العين تتأثر بالضمور البقعي المرتبط بالعمر. تشير دراسات التوطين المشترك أيضًا إلى أن الجلوكوزيباني يتحول إلى الكولوسين مع الليبوفوسين ، والذي كان مرتبطًا سابقًا بالخلل الوظيفي الليزوزومي وقد تورط في تطور التنكس البقعي المرتبط بالعمر ، من بين أمراض أخرى. نعتقد أن الأجسام المضادة للجلوكوزيباني الموصوفة في هذه الدراسة ستكون مفيدة للغاية لفحص دور الجلوكوز في صحة الإنسان والمرض.


مقابلة مع David Spiegel (Glucosepane Synthesis)

سرقت كريسبر جميع عناوين الأخبار العام الماضي. قد يكون هناك تقدم أكثر جوهرية (لعلاج التجديد على المدى القريب) تم إخفاؤه. قامت معامل شبيجل بتركيب الجلوكوسيباني. يمكن أن يؤدي الفهم الأفضل لكيفية إنشاء الجلوكوزيبان ووجود الجزيء المتاح بسهولة للبحث إلى تعزيز العلاجات المضادة للشيخوخة بشكل سريع لأن الجلوكوسيبان هو أحد الجزيئات الرئيسية غير الخلوية التي تتراكم مع تقدم العمر وتتسبب في تصلب العديد من الأنسجة وتعطلها.

سيظهر على بودكاست LongeCity Now في 11 فبراير ، دكتوراه ، MD David Spiegel ، رئيس Spiegel Labs.

ضع قبعات الكيمياء الخاصة بك وقم بإرسال الأسئلة في وقت مبكر في موضوع المنتدى هذا.

الملفات المرفقة

حرره العقل ، 05 فبراير 2016 - 10:45 مساءً.

# 2 أنطونيو 2014

شكرا على الاتصال به ، العقل. هنا أسئلتي تذهب:

- ما هي الخطوة التالية لأبحاث الجلوكوسيبان في مختبرك؟ ماذا تعمل الآن؟

- فيما يتعلق بكسر الروابط المتقاطعة للجلوكوسيباني ، يعتقد بعض الناس أن إنزيمات تكسير الروابط ستكون أكبر من أن تصل إلى الروابط التي يجب قطعها في ألياف الكولاجين وبالتالي يفضلون الجزيئات الصغيرة. يعتقد البعض الآخر أن الجزيئات الصغيرة ستكون غير محددة للمهمة. ماذا تعتقد؟ ما هي استراتيجيتك المفضلة للبحث عن قاطع الارتباط المتشابك للجلوكوزيباني؟

- هل عملية تصنيع الجلوكوزيباني الخاصة بك مسجلة ببراءة اختراع؟ هل اتصلت بشركة لبدء إنتاج الجلوكوزيباني للباحثين الآخرين؟

- لماذا دخلت مجال أبحاث الجلوكوزيباني / العمر؟ هل كان ذلك بسبب اهتمامك بالشيخوخة أو مرض السكري؟ هل تعلم عن SENS في ذلك الوقت؟

- إلى أي مدى نحن بعيدون عن أول الأجسام المضادة الفعالة في الكشف عن الجلوكوزيبان؟

حرره أنطونيو 2014 ، 06 فبراير 2016 - 10:33 صباحًا.

# 3 العقل

أسئلة رائعة أنطونيو ، شكرًا.

# 4 أنطونيو 2014

مرة أخرى: هل تعتقد أن محاكاة الديناميكيات الجزيئية يمكن أن تكون مفيدة للبحث عن قواطع الجلوكوزيبان؟ (ربما هنا في Longecity يمكننا تنسيق مثل هذا الجهد ، من خلال BOINC أو أيًا كان.)

# 5 صفراء

متى سيكون لدينا مكمل فعال ضد Glucosepane؟ أقوى دواء أكثر فعالية؟

# 6 ناينر

مرة أخرى: هل تعتقد أن محاكاة الديناميكيات الجزيئية يمكن أن تكون مفيدة للبحث عن قواطع الجلوكوزيبان؟ (ربما هنا في Longecity يمكننا تنسيق مثل هذا الجهد ، من خلال BOINC أو أيًا كان.)

هناك جانبان (على الأقل) لتصميم قاطع الجلوكوزيبان. أحدهما هو التعرف الجزيئي للجلوكوسيبان والآخر هندسة انشقاق الروابط في مكان ما على الجزيء. هناك الكثير من الأدوات الحسابية للعثور على الجزيئات الصغيرة التي قد ترتبط بتقعرات جزيء كبير معين ، لكن الجلوكوزيبان يحول هذه المشكلة من الداخل إلى الخارج. لا يوجد جيب لربط جزيء صغير به ، لذلك ستحتاج على الأرجح إلى شيء "يبتلع" أو يلتف حول رابط الجلوكوزيبان. ربما هناك دور لأدوات تصميم الأدوية المبنية على الشظايا هناك ، على الرغم من أنها لقطة طويلة نوعا ما ، imho. تحتاج في الأساس إلى جسم مضاد محفز. (مثل هذه الأشياء موجودة). هذه مشكلة غير عادية للغاية لن تظهر أبدًا في صناعة الأدوية التقليدية ، وهذا هو المجال الذي قاد تصميم الأدوية الحاسوبية. من بين جميع الأدوات الحسابية الموجودة ، ربما لن تكون معظمها ، بما في ذلك MD ، مناسبة تمامًا لهذه المشكلة. كنت سأوسع سؤال أنطونيو إلى: "هل ترى دورًا لأية أدوات حسابية في تصميم قاطع الجلوكوزيبان؟"

وهناك سؤال آخر: هل سيكون هناك أي توصيف هيكلي (على سبيل المثال ، علم البلورات بالأشعة السينية) لارتباط الجلوكوزيباني؟

# 7 العقل

شكرا على السؤال التاسع. تمكنت من الحصول على بعض من هذا النوع من المعلومات من المقابلة (التي كانت بالأمس). تفكر مجموعة شبيجل في هذه القضايا. يجب أن يكون البودكاست متاحًا الأسبوع المقبل.

# 8 العقل

اسم الملفاغاني عراقيه حزينه. mp3

مقدم الملف: عقل

تم إرسال الملف: 18 فبراير 2016

فئة الملف: المدونة الصوتية

ضيف: ديفيد شبيجل

تعرف على أحدث الأبحاث حول الجلوكوزيباني والأنشطة الأخرى في مجموعة أبحاث شبيجل.

# 9 العقل

شكرا لجميع الأسئلة الرائعة لهذه المقابلة. أعتقد أنك ستجد قدرًا جيدًا من التفاصيل في الإجابات التي قدمها الدكتور شبيجل. يشرح جيدًا الخطوات التالية في العثور على قاطع الجلوكوزيبان.

# 10 أنطونيو 2014

ممم. لا يمكنني تنزيل الملف.

غير موجود

لم يتم العثور على عنوان URL المطلوب /media/LongeCityNow_David_Spiegel2016.mp3 على هذا الخادم.

بالإضافة إلى ذلك ، تمت مصادفة خطأ 404 لم يتم العثور عليه أثناء محاولة استخدام ErrorDocument للتعامل مع الطلب.

Apache / 2.2.27 (Unix) mod_ssl / 2.2.27 OpenSSL / 0.9.8e-fips-rhel5 mod_jk / 1.2.37 mod_bwlimited / 1.4 PHP / 5.4.30 Server على www.longecity.org المنفذ 80

# 11 كورب

نعم. نفس الشيء بالنسبة لي. أحصل على 404.

# 12 الصورة الرمزية لحورس

تحتاج إلى إضافة ".mp3" آخر إلى الرابط:

  • إعلامي × 1
  • توافق x 1

# 13 كورب

مقابلة لطيفة.
إذا تمكنوا من صنع غلوكوسيباني @ المنزل ، فسأفكر في الاستثمار في زوج من أجهزة الكمبيوتر المحمولة لمحطة العمل الثانية لسحق ذلك على مدار الساعة طوال أيام الأسبوع.

# 14 أنطونيو 2014

مقابلة شيقة جدا. أنا أيضًا سوف أتبرع بوقت أجهزة الكمبيوتر الخاصة بي التي تتعطل الآن لـ BOINC.

حرره Antonio2014 ، 19 فبراير 2016-11: 13 صباحًا.

# 15 سيردوين

# 16 العقل

أرغ. 404 هو لعنة وجودي.

# 17 السبب

تدير قيادة مجتمع Longecity سلسلة بودكاست منتظمة ، وتجري مقابلات مع دعاة وباحثين بارزين في مجتمع علم طول العمر. آخر بودكاست هو مناقشة مع الباحث ديفيد شبيجل في جامعة ييل حول موضوع كسر الارتباط المتقاطع للجلوكوزيباني. تعمل مجموعته البحثية ، التي تم تمويلها جزئيًا من قبل مؤسسة SENS للأبحاث ، على إيجاد وسائل لإزالة تراكم الجلوكوزيباني المتقاطع كسبب مساهم في الشيخوخة. يكمن فقدان مرونة الأنسجة في جذور تصلب الشرايين وارتفاع ضغط الدم وأمراض القلب والأوعية الدموية ، على سبيل المثال ، ولكن هذه ليست سوى واحدة من العديد من المشاكل التي تسببها الأعداد المتزايدة من الروابط المتقاطعة المستمرة في الأنسجة القديمة. يمكنك أن تنظر إلى الوراء في مكافحة الشيخوخة! أرشفة لمقالة طويلة من وقت سابق من هذا العام تحدد الحالة الحالية للبحث في هذا المجال ، لذلك لن أغطي نفس الأرضية هنا ، بل انتقل مباشرة إلى نص البودكاست:

جاستن لوف: مرحبًا بك مرة أخرى في Longecity Now. لقد كان البعض منكم يتبع نظرية SENS للشيخوخة لأكثر من عقد الآن ، وربما يتساءل عما إذا كان هناك أي تقدم. الجواب هو "نعم" ، كما تعلمنا من بودكاست مع أوبري دي جراي أواخر العام الماضي. في تلك المقابلة ، ذكر أوبري أن التوليف الاصطناعي للجلوكوسيبان قد تم تحقيقه مؤخرًا. هذا مهم لأنه يشتبه في أن الجلوكوسيبان هو السبب الرئيسي في شيخوخة الأنسجة. في هذا الإصدار نسمع من رئيس المختبر الذي أنشأ الجلوكوزيبان بشكل مصطنع. بالنسبة لأولئك الذين يموتون منكم لسماع المزيد من التفاصيل الفنية لتدخلات الشيخوخة ، يجب أن ترضي هذه المقابلة مع David Spiegel فضولك.

ديفيد شبيجل: أهلا! من الرائع أن أكون هنا.

جاستن لوف: كخلفية صغيرة ، كيف أصبحت مهتمًا بالكيمياء التركيبية؟ هل كان الفضول العلمي في الغالب أم التصميم على علاج الأمراض البشرية؟

ديفيد شبيجل: لذلك ، من المضحك ، غالبًا ما يسألني هذا السؤال. ربما كنت طفلاً في السادسة من عمري ، وسألت في الصف الثاني عما اعتقدت أنني سأفعله في عام 2000 ، في ذلك الوقت الذي كان لا يزال بعيدًا عن 21 عامًا. لا يزال لدي المستند الذي كتبت فيه أنني أريد أن أصبح كيميائيًا في شركة أدوية. وهكذا ، بقيت صادقًا جدًا مع تلك الرؤية لحياتي. لطالما كنت مفتونًا بالجزيئات ، وحقيقة أن المادة الكيميائية البسيطة لها تغيرات عميقة في البشر. لذا كانت الكيمياء نتاجًا طبيعيًا لهذا الاهتمام ، وعلى وجه الخصوص فكرة أنني أستطيع تصميم الأدوية بعقلانية للقيام بأشياء لم يظن أي شخص آخر أن الدواء يمكن أن يفعلها. لقد أدى ذلك إلى اهتمامات بحثية في مختبري ، أحدها في مجال العلاج المناعي ، أنواع جديدة من الجزيئات يمكنها التلاعب بجهاز المناعة ، للقيام بأشياء مثيرة للاهتمام ورائعة هناك. أيضًا ، فكرة أن الأدوية ، الجزيئات الصغيرة ، يمكن أن تكون مفيدة في عكس عملية الشيخوخة.

جاستن لوف: احتل مختبر الكيمياء الاصطناعية الخاص بك عناوين الصحف العام الماضي لتصنيع الجلوكوزيباني. كثير من المستمعين على دراية بالنظرية القائلة بأن الجلوكوسيبان ربما يكون مساهماً هامًا في عملية الشيخوخة ، كونه جزيءًا متصالبًا خارج الخلية يعمل على تيبس الأنسجة ، ولكنه أقل دراية بالأسباب التي تجعل من الصعب جدًا القيام بأي شيء حيال ذلك. لماذا كان العلم في وضع حرج فيما يتعلق بهذا الجزيء ، على الرغم من أنه معروف منذ عقود.

ديفيد شبيجل: نعم ، إنه سؤال جيد. لذلك ، إنه جزيء صعب للغاية. حسنًا ، مسألتان: أولاً ، من الصعب جدًا تكوين جزيء ، ولكنه أيضًا جزيء يصعب عزله. لذلك على الرغم من وجوده فينا جميعًا ، فهو موجود في أنسجتنا ، وعظامنا ، ومحاولة عزله في شكل نقي من جسم الإنسان أمر صعب للغاية. يتم الحصول على كميات صغيرة جدًا فقط ، والمركبات المعزولة هي في الواقع مخاليط من الأيزومرات الفراغية المتشابهة جدًا ، وهي نوع من الإصدارات المختلفة من الجلوكوزيبان التي لا يمكن فصلها ببساطة. لذا من وجهة نظري ، اعتقدت أنه سيكون من المفيد جدًا مواجهة هذا التحدي ، وهذا حقًا أحد مجالات التركيز الرئيسية لمختبري ، وهو صنع جزيئات صعبة للغاية باستخدام تقنيات في الكيمياء العضوية. لذلك في رأيي ، هذا شيء آمن به لفترة طويلة. بالنسبة للجلوكوسيباني ، فهو تزاوج مثالي بين كيمياء مثيرة للاهتمام وبيولوجيا مثيرة للاهتمام بشكل لا يصدق. علم الأحياء هنا صعب ، وقد واجه الناس أوقاتًا عصيبة ، كما قلت ، أثناء دراسة الجلوكوسيبان ، وبالطبع أثبتت أنه يمثل تحديًا صعبًا للغاية بسبب تركيبته الكيميائية المعقدة والمعقدة. لذلك كنا مهتمين جدًا بصنعه ، ونحن الآن في مرحلة رؤية ما يمكننا فعله به ، لا سيما بهدف كسر الجلوكوزيبان ، أو تطوير العوامل التي يمكن أن تكسر الجلوكوزيبان ، والتي نعتقد أنها يمكن أن تعكس علم الأمراض المرتبط بالشيخوخة.

جاستن لوف: علاوة على ذلك ، لإضافة الشيخوخة المرضية ، هل لديك أي فكرة عن حجم الدور الذي يلعبه الجلوكوزيبان في عملية الشيخوخة؟

ديفيد شبيجل: كما تعلم ، هناك بالتأكيد الكثير من الأدلة التي تشير إلى أن مستويات الجلوكوزيبان ترتبط بتلف الأعضاء وأمراض مثل مرض السكري ، وهناك حجة مفادها أن إحدى السمات المميزة في مرض السكري هي نوع من الشيخوخة المتسارعة للأنسجة. أيضًا في الأشخاص الأكبر سنًا ، في الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا ، اتضح أن هناك المزيد من الجلوكوسيبان الموجود في الكولاج أكثر من الروابط المتقاطعة المحفزة بالإنزيم ، والروابط المتقاطعة التي من المفترض أن تكون موجودة بالفعل يفوقه الجلوكوسيباني عددًا. هذه الأنسجة هي التي تشارك في مرض الشيخوخة. إذن الأنسجة المحتوية على الكولاجين تشمل الأوعية الدموية والعظام والمفاصل ، وماذا نرى في الشيخوخة؟ نرى أمراض القلب والأوعية الدموية ، ونرى أمراض المفاصل ، ونرى أمراض الكلى في كثير من الأحيان. لذلك هناك الكثير من الأدلة المترابطة المدعومة بتكهنات آلية معقولة حول الدور المسبب الذي يمكن أن يلعبه الجلوكوسيبان ، والذي أعتقد أنه يورطه حقًا كعامل رئيسي فيما نطلق عليه اسم الفيزيولوجيا المرضية ، الضرر ، المرض ، عنصر الشيخوخة وهو مرض.

جاستن لوف: الآن بعد أن صنعت الجزيء ، وتبحث في تكسير الجزيء ، هل لديك أي تقدير للمدة التي قد تستغرقها قبل أن يكون هناك علاج فعال يعالج الجلوكوزيبان؟

ديفيد شبيجل: هذا سؤال جيد. أعتقد أنه من وجهة نظر البحث الأساسي ، فقد أحرزنا بالفعل بعض التقدم في تحديد بعض الاستراتيجيات المحتملة لكسر الجلوكوزيبان. كما تعلم ، هناك تحدٍ تنظيمي كبير مرتبط بجلب علاجات جديدة إلى السوق ، ولذا إذا كان عليّ أن أقدّر - حسنًا ، هذا معيار مرتفع جدًا من حيث. حسنًا ، إنه تحدٍ غير عادي ، مجرد فكرة صنع علاجات يمكنها كسر جزيء ما هي نوع من المفهوم غير المختبَر. لكن التقدم الذي نحرزه ، وزيادة الاهتمام الآن بالعلاجات القائمة على البروتين والإنزيم في الأدوية ، تجعلني أتوقع أنه من الممكن أن يكون لدينا شيء قابل للتطبيق علاجيًا في حدود 10-20 سنة من الآن. قد لا يبدو ذلك وقتًا قصيرًا ، ولكن من منظور علاجي ، أعتقد أنه ضمن نوع رؤيتنا.

جاستن لوف: البقاء على هذا النوع من التفكير هناك ، أن كسر الروابط المتقاطعة للجلوكوسيباني يمكن أن يكون مهمًا جدًا لأبحاث الشيخوخة ، يعتقد بعض الناس أن إنزيمات تكسير الروابط المتقاطعة ستكون أكبر من أن تصل إلى الروابط التي يجب قطعها في ألياف الكولاجين ، و تفضل الجزيئات الصغيرة. يعتقد البعض الآخر أن الجزيئات الصغيرة لن تكون محددة بما يكفي للمهمة ، ما رأيك؟ ما هي استراتيجيتك المفضلة؟

ديفيد شبيجل: هذا سؤال ممتاز آخر. أعتقد أنه بصفتي كيميائيًا جزيئيًا صغيرًا ، لا أحب شيئًا أكثر من تطوير جزيء صغير يمكنه كسر الروابط المتقاطعة للجلوكوسيبان ، وهو بالتأكيد شيء كنا نفكر فيه منذ بعض الوقت. أعتقد أنه من الصعب جدًا أن يكسر جزيء صغير رابطًا متقاطعًا مستقرًا مثل الجلوكوزيبان. من الناحية الميكانيكية ، من حيث الكيمياء الأساسية ، أعتقد أنه ليس من الواضح كيف سيعمل جزيء صغير. الآن ، من ناحية الإنزيم ، أو يجب أن أقول في جانب البروتين ، أعتقد أنه من الممكن تخيل إنزيمات ذات وزن جزيئي منخفض يمكن أن تكون قابلة للنفاذ إلى الأنسجة إلى الحد الذي تصل فيه بالفعل إلى الروابط المتقاطعة للجلوكوزيباني. لذا فإن استراتيجيتي المفضلة هي عامل البروتين ، ولكن بكل الوسائل أشجع أي شخص هناك على الاستماع ، وأنا أيضًا أشجع الأشخاص في مجموعتي المختبرية ، على أنه لا ينبغي التخلي عن استراتيجيات الجزيئات الصغيرة. أعتقد أن كلتا الاستراتيجيتين قابلة للتطبيق ، لكن الإستراتيجية التي أراها ناجحة في أقصر إطار زمني هي على الأرجح إنزيم.

جاستن لوف: تدور الأعمال الأخرى في مختبرك حول استخدام الجزيئات الاصطناعية لاكتشاف السرطان ، وتشجيع جهاز المناعة على مهاجمته. هل تعتقد أنه يمكن استخدام الأجسام المضادة ضد الجلوكوسيبان؟

ديفيد شبيجل: بالتأكيد ، ويجب أن أقول إن مختبرنا في طور الإعداد ، ونحن نخطو خطوات كبيرة نحو تحديد أول الأجسام المضادة الانتقائية المضادة للجلوكوزيباني مع وضع هذا الهدف في الاعتبار. يمكن للمرء أن يتخيل جسمًا مضادًا يمكنه الارتباط بالجلوكوسيبان ، وقد تم إرفاقه بنوع من المحفز الذي من شأنه أن يعزز تكسير الجلوكوزيبان. يمكن للمرء أيضًا أن يتخيل جسمًا مضادًا مفيدًا للتشخيص ، واكتشاف الروابط المتقاطعة للجلوكوسيبان في الأنسجة ، ولذا أعتقد أن استراتيجيات الجسم المضاد هي حقًا عالية في القائمة.

جاستن لوف: يستخدم الكثير من الأشخاص الذين يرغبون في المساعدة في هذا النوع من الأبحاث ولكن ليس لديهم الخبرة جهود الحوسبة التعهيد الجماعي مثل fold @ home. هل يمكن أن يساعد هذا النوع من العمل في البحث عن قاطع الجلوكوزيباني؟

ديفيد شبيجل: بالتأكيد ، وفي الحقيقة لقد ناقشنا هذه الجهود بالتأكيد. لدينا متعاونون بدأوا العمل على هذا المنوال من أجل النمذجة الحسابية لدور الجلوكوزيبان في الروابط المتقاطعة للكولاجين ، ومع توفر هذه المعلومات ، يمكن حقًا تطوير نوع من الإستراتيجية الميكانيكية الافتراضية. عندما أقول ميكانيكيًا ، أعني كيف سيعمل الجزيء ، كيف يجب أن تبدو الكيمياء لجسم مضاد ، جزيء صغير ، نوع آخر من الطرق العلاجية ، لتحطيم الجلوكوزيبان. لديها بنية كيميائية فريدة من نوعها ومستقرة بشكل مدهش. في الواقع ، فإن تكسير الجلوكوزيبان هو أكثر من مجرد التسبب في تحللها. قد يحتاج المرء أيضًا إلى شق الجزيء بطريقة تفصل بين خيوط اللايسين والأرجينين التي يتم ربطها بواسطة الجلوكوسيبان ، مثل استعادة الحركة والمرونة في الأنسجة التي يتم ربطها بشكل متقاطع.

جاستن لوف: ثم بالنسبة لمن يعملون في مجال الكيمياء التركيبية ، أو للمختبرات الأخرى الذين قد يستمعون إليها ، هل الجزيء الذي صنعته مسجلاً ببراءة اختراع؟ هل جامعتك ترخص العملية أم الجزيء؟

ديفيد شبيجل: نعم ، لذلك فهي حاصلة على براءة اختراع. نحن في مناقشات حول ترخيص الجزيء. We are also providing the molecule to the community for basically the cost it takes for us to make it. We want to encourage efforts of all kinds to find glucosepane breakers, so making it commercially available and developing collaborations with other laboratories are all very high on our priority list. For the do-it-yourselfers out there who are interested, feel free to contact me, and we can certainly make an arrangement where our lab will provide glucosepane for research purposes.

Justin Loew: They should just look online for the Spiegel Research Group at Yale University, and they'll be able to contact you or a member of your lab?

David Spiegel: Correct.

Justin Loew: رائعة! And lastly here, what other research is underway in your lab currently, something people should be keeping an eye out for?

David Spiegel: We have a number of research programs devoted to aging and age-related cross-links. I should also point out that we have been very grateful to the SENS Research Foundation for funding our work - Aubrey de Grey, William Bains, Michael Kope, and others at the organization have just been incredible in terms of the vision for funding this. This is fairly high risk research. We have antibodies, we are developing reagents for detecting a wide variety of advanced glycation end-products, all of which we believe are involved in the aging process. We also have a major effort, and as I mentioned before, in the development of new immunotherapies. So we're using small molecules that we designed to seek out various kinds disease-causing cells, organisms, proteins, for detection by the immune system. So we can actually make molecules that can alert the immune system to the presence of disease-causing factors that the immune system might have missed. So there is obvious therapeutic potential there, not only in aging, but also in cancer, infectious disease, autoimmune disease, and a whole range of other conditions as well.

Justin Loew: Well, that does sound very promising. We'll all look forward to future research publications from your lab. Dr. Spiegel, thank you for joining me.

David Spiegel: شكرا لك! Great to be a guest.

Justin Loew: It is refreshing to hear of the collaboration between SENS and the Spiegel research group. It seems that SENS has achieved good results from this investment. The problem is that the money is running out. Dr. Spiegel informed me that funding at his university is drying up, and Aubrey de Grey mentioned the same thing late last year in regard to SENS. This means that your support for rejuvenation research is even more crucial this year, as the world economy slows down. As a non-profit that advocates for life extension and provides funding for small-scale research, Longecity has the power to help out. Please consider joining us as a member, and watch for Longecity-approved fundraisers through 2016. Until next time.

As ever, progress in the field of rejuvenation research is constrained far more by lack of funding than by the difficulty of the challenges involved. The challenge in bootstrapping a movement is always the leap from funding source to funding source, the need to raise enough to get things done, and then build on that progress to attract the next source of revenue. Collectively we have achieved great success in the past fifteen years, going from no investment in SENS to tens of millions devoted to this field. That, of course, is just a set up for the latest leaps in search of more funding, enough to carry out the work that remains to be done. It is amazing the degree to which persuasion is required to get people to help in saving their own lives in the future, but that is the nature of the world we live in.


Building the Glucosepane Research Toolkit Continues with the Creation of Anti-Glucosepane Antibodies

Glucosepane is likely the most important form of persistent cross-linking in aging human tissue. There is some remaining uncertainty, but it appears that the vast majority of cross-links in old tissues are based on glucosepane. Cross-links are the consequence of advanced glycation end-products (AGEs), sugary metabolic waste that can bond with the structural molecules of the extracellular matrix. Where two such molecules are linked together by a single AGE (a “cross-link”), it reduces their ability to move relative to one another. The presence of many persistent cross-links thus degrades the structural properties of that tissue. This is particularly true of elasticity, vital to the correct function of skin and, more importantly, blood vessels. Cross-linking is likely an important contribution to arterial stiffening, and the hypertension and cardiovascular disease that follows as a consequence.

The solution to this aspect of aging is to find a way to periodically remove cross-links. That effort has been hampered by the fact that the important cross-links in humans and laboratory species such as mice are completely different. That was well demonstrated by the high profile failure of the cross-link breaker compound alagebrium to perform in humans in the same way that it does in rats. Further, the tools required to work with important human AGEs such as glucosepane have been lacking. Without necessary line items such as animal models, a cheap method of synthesizing glucosepane, and antibodies specific to glucosepane, scientists avoided this part of the field in favor of easier programs of research. Fortunately the SENS Research Foundation started to fund efforts to solve this tooling problem some years ago, and, once started and shown to be productive, that line of work has continued.

Today’s paper reports on the development of specific antibodies for glucosepane by the same group that first produced a robust, low-cost method of glucosepane synthesis. Antibodies that are highly specific to the molecules under study are needed for any rigorous program of development, as without them many assays of cells and tissues become questionable or impossible. This paper is an important step forward, just as much so as the synthesis of glucosepane. This part of the field of cross-link study is being opened up, and the more researchers to participate, the sooner we’ll see successful trials of cross-link breaking drugs capable of removing glucosepane from the human body. There is at present one startup biotech company working towards that goal, and in a better world there would be a dozen, a mirror of the developing senolytics industry.


Glucosepane is among the most abundant AGEs found in human tissues. It is formed from lysine, arginine, and glucose, and it is over an order of magnitude more abundant than any other AGE crosslink in extracellular matrix (ECM). Notably, glucosepane levels have been shown to correlate with various disease states, including diabetic retinopathy, microalbuminuria, and neuropathy. While the exact mechanisms behind glucosepane-mediated dysfunction remain unclear, it is believed to impair the functional and mechanical properties of proteins in the ECM and interfere with proteolytic degradation of collagen.

To date, the primary method for identifying glucosepane in tissues has required exhaustive enzymatic degradation followed by high pressure liquid chromatography-mass spectrometry (LC/MS). Although these protocols have proven effective in quantifying glucosepane in bulk tissue extracts, they are labor-intensive and the degradation process destroys the tissue architecture, making it difficult to examine the localization of glucosepane.

In recent years, anti-AGE antibodies have emerged as useful tools for studying AGEs and have the advantage of being compatible with the evaluation of intact tissues, enabling immunohistochemical staining and imaging procedures. Several anti-AGE antibodies have been produced by immunization of animals with AGEs generated either from total synthesis or through in vitro glycation methods. Such methods involve the incubation of an immunogenic carrier protein, such as BSA, with glucose or other reactive sugar metabolites. Reaction conditions that generate glucosepane are known also to generate a range of AGE by-products, including carboxymethyllysine. These in vitro preparation methods are unlikely to produce antibodies that are specific for glucosepane, although no such studies have been reported.

To avoid this expected complication, we decided to synthesize homogeneous, synthetic glucosepane immunogens. Herein, we describe the development and characterization of the first antibodies known to selectively recognize glucosepane. To this end, we have created a synthetic glucosepane immunogen that closely resembles glucosepane found in vivo and used it to generate a polyclonal antibody serum that recognizes glucosepane both in vitro and in ex vivo tissue samples. We have demonstrated that the antibodies can bind to glucosepane with high degrees of specificity and sensitivity through ELISA studies and have employed these antibodies in immunohistochemical experiments.

Interestingly, these latter studies demonstrate that glucosepane accumulates within sub-components of the retina, specifically the retinal pigment epithelium (RPE), Bruch’s membrane, and choroid, which are anatomic areas highly affected by AMD and diabetic retinopathy.


Conclusions and Clinical Significance

Treatment with an AGE cross-link breaker partially attenuated the alterations associated with cardiac function and SR Ca 2+ handling during diabetic cardiomyopathy. Since diabetic cardiomyopathy is a multifactorial disorder, these data suggest that AGE accumulation contributes to the impairment in excitation-contraction coupling by altering the function of SR Ca 2+ regulatory proteins, leading to a decreased ability for the diabetic myocardium to relax. Therefore, findings from this study provide novel mechanistic insights related to the pathogenic role of AGE accumulation on SR Ca 2+ handling in cardiac myocytes. Finally, since there is currently a lack of specific therapy to improve LV relaxation, findings from this study could have direct practical implications for the development of therapeutic strategies for patients with diabetic cardiomyopathy.


أساليب

Six male, normotensive, nondiabetic rhesus monkeys (Macaca mulatta), aged 21 ± 3.6 years and weighing 8.6 ± 2.4 kg, were provided a 2-week adaptation period within the vivarium at the National Institutes of Health Primate Unit of the Poolesville Animal Center, an American Association for the Accreditation of Laboratory Animal Care-accredited center. Study protocols were approved by the Gerontology Research Center Animal Care Committee.

All cardiovascular evaluations were conducted in anesthetized animals without the use of endotracheal intubation, following standard protocols for sedation (Telazol, 3–5 mg per kg of body weight intramuscularly, after a 12-h fast). Systolic and diastolic arterial blood pressures (SBP and DBP) were recorded noninvasively with an automated sphygmomanometer cuff on the right upper extremity (Dinamap, Critikon, Tampa, FL). Mean arterial pressure (MBP) was estimated as (SBP − DBP) + DBP. Heart rate was recorded by using continuous electrocardiogram recordings. Three serial measurements of arterial stiffness indices (aortic PWV and carotid pressure pulse tracing) and two echocardiographic measurements of LV function were made during a 1-month period before drug administration (two animals underwent only one echocardiographic assessment at baseline). Subsequently, ALT-711 was administered once every other day over a 3-week period as 11 intramuscular injections, each 1.0 mg per kg of body weight. The study was of a single-arm, double-crossover (no drug, drug, no drug) design with baseline (predrug) measures as controls.

Arterial stiffness indices were measured again at 4, 6, 8, 11, 15, and 39 weeks after the last dose of ALT-711. Echocardiographic measurements were repeated at 4, 6, 11, and 39 weeks after the last dose of ALT-711. Arterial pressure waveforms were obtained from the right common carotid artery by applanation tonometry with a pencil-sized probe (Millar Instruments, Houston, TX) on the maximal pulsation of the artery as described (11). The carotid pressure pulse augmentation index (AGI) was determined from the average of 10 simultaneously recorded pressure waves by a custom-designed computer algorithm (12). As described (12), PWV was derived from simultaneous recordings of arterial flow waves from the right common carotid artery and the right femoral artery by using nondirectional transcutaneous Doppler flow probes (model 810A, 10 and 9 MHz, Parks Medical Electronics, Aloha, OR).

M-mode echocardiograms were obtained from two-dimensional guided images by using a 3.5-MHz transducer recording at 50 mm/sec. LV cavity end systole diameter (ESD), end diastole diameter (EDD), and septal and posterior wall thickness were measured with electronic calipers after the digitalization of individual frames in accordance with established guidelines (13). Several additional cardiovascular parameters were derived from the measurements of blood pressure and LV dimensions. LV fractional shortening (LVFS), a measure of myocardial contractility, and stroke volume index (SVindex) were estimated as follows: LVFS = (EDD − ESD)/EDD SVindex = EDD − ESD (the term SVindex refers to an estimate of stroke volume on the basis of a one-dimensional change in LV size between diastole and systole). End systolic pressure (ESP) was approximated as ESP = (2SBP + DBP). The effective arterial elastance (Eaindex = ESP/SVindex), a measure of total (i.e., both compliance and resistance components) LV vascular load (14–16), and ESP/ESD, a reflection of LV myocardial function, were calculated. Furthermore, ESD/SVindex, a measure of ventriculo-vascular coupling (5), cardiac output index (COindex) estimated as COindex = SVindex × heart rate (beats per minute), and total systemic vascular resistance index (TSRindex), derived from COindex and MBP, were calculated.

Arterial wave forms, pressure contours, and echocardiograms were evaluated by a single observer blinded with respect to the identity of the data. The reliability of waveform and pressure contour analyses was established by sequential measurements of the right carotid contour by the same examiner and reader on differing occasions in all monkeys. The repeated measurements were highly correlated (mean coefficient of variation 5%).

Statistical Analyses.

All results were expressed as mean ± the SEM, unless otherwise noted. Serial measurements were analyzed by using one-way ANOVA for repeated measures. The level of significance was set at ص < 0.05, two-tailed.


Lalezari-Rahbar (LR) compounds

These are aromatic organic acids named after the developers, and are relatively new AGE inhibitors. Apart from anti-diabetic and anti-glycation effects, these have also been shown to have lipid-lowering benefits. Although several of their benefits are similar to those of aminoguanidine, these LR products are not carbonyl blockers. They are, however, good heavy metal chelators, just like carnosine and aminoguanidine. It is believed that even chelation alone, in the absence of carbonyl trapping, can be a good way of blocking AGEs.

Less useful anti-glycators (either because of a weak effect or because they are not easily available), are:

  • Penicillamine. Although not a potent anti-glycator, penicillamine can be used to improve arterial wall function which has been compromised due to glycation. In this respect, it has been used in association with vitamin E (19).
  • Tenilsetam (3-2-thienyl-2-piperazinone). This been used as a brain stimulant (nootropic). New research has examined its anti-AGE actions and its significant glycosylation-inhibiting benefits. It works like most cross-link blockers, namely by carbonyl trapping. In addition, Tenilsetam has antioxidant activities and copper chelating properties.
  • OPB-9195 (2-isopropyli-denehydrazono-4-oxo-thiazolidin-5-ylacetanilide). This carbonyl-trapping agent is a synthetic thiazolium derivative which inhibits cross-linking and improves kidney function. It also improves vascular function and reduces arterial thickening.
  • Pentoxifylline (brand name Trendal®) is normally used to improve circulation to the extremities.
  • Kinetin (furfuriladenine) brand name Kinerase®. In a study, kinetin inhibited carbonyl activity and reduced AGEs by up to 68%, but there are no new studies to confirm these benefits.
  • Kavalactones are some promising and relatively new inhibitors of protein glycation. These are also effective against lipid peroxidation (13).
  • Benfotiamine. This is a very promising compound which has several other actions as well as being anti-glycator. In a study, a combination of pyridoxamine and benfotiamine was found to improve pain, reduce inflammation and improve the quality of life in osteoarthritis patients (20).

Fresh Interview with Aubrey de Grey

Ariel Feinerman: Hello, Dr Aubrey de Grey!

Aubrey de Grey: Hello Ariel – thanks for the interview.

Ariel Feinerman: How do you feel 2018 year? Can you compare 2018 to 2017 or early years? What is changing?

Aubrey de Grey: 2018 was a fantastic year for rejuvenation biotechnology. The main thing that made it special was the explosive growth of the private-sector side of the field – the number of start up companies, the number of investors, and the scale of investment. Two companies, AgeX Therapeutics and Unity Biotechnology, went public with nine-digit valuations, and a bunch of others are not far behind. Of course this has only been possible because of all the great progress that has been made in the actual science, but one can never predict when that slow, steady progress will reach “critical mass”.

Ariel Feinerman: In 2017 SENS RF have received about $7 million. What has been accomplished in 2018?

Aubrey de Grey: We received almost all of that money right around the end of 2017, in the form of four cryptocurrency donations of $1 million or more, totalling about $6.5 million. We of course realised that this was a one-off windfall, so we didn’t spend it all at once! The main things we have done are to start a major new project at Albert Einstein College of Medicine, focused on stem cell therapy for Alzheimer’s, and to broaden our education initiative to include more senior people. See our website and newsletters for details.

Ariel Feinerman: What breakthroughs of 2018 can you name as the most important by your choice?

Aubrey de Grey: On the science side, well, regarding our funded work I guess I would choose our progress in getting mitochondrial genes to work when relocated to the nucleus. We published a groundbreaking progress report at the end of 2016, but to be honest I was not at all sure that we would be able to build quickly on it. I’m delighted to say that my caution was misplaced, and that we’ve continued to make great advances. The details will be submitted for publication very soon.

Ariel Feinerman: You say that many of rejuvenating therapies will work in clinical trials within five years. Giving that many of them are already working in clinical trials or even in clinic (like immunotherapies, cell and gene therapies) do you mean first – maybe incomplete – rejuvenation panel, when you speak on early 2020?

Aubrey de Grey: Yes, basically. SENS is a divide-and-conquer approach, so we can view it in three overlapping phases. The first phase is to get the basic concept accepted and moving. The second phase is to get the most challenging components moving. And the third phase is to combine the components. Phase 1 is pretty much done, as you say. Phase 2 is beginning, but it’s at an early stage. Phase 3 will probably not even properly begin for a few more years. That’s why I still think we only have about a 50% chance of getting to longevity escape velocity by 2035 or so.

Ariel Feinerman: Even now many investors are fearful of real regenerative medicine approach. For example pharmacological companies which use small molecules, like Unity Biotechnology, received more than $300 million, in much more favour than real bioengineering companies like Oisin Biotechnologies, received less than $4 million, even though biological approach much more powerful, cheap, effective and safe! Why in your opinion, and when can we see the shift?

Aubrey de Grey: I don’t see a problem there. The big change in mindset that was needed has already occurred: rejuvenation is a thing. It’s natural that small-molecule approaches to rejuvenation will lead the way, because that’s what pharma already knows how to do. Often, that approach will in due course be overtaken by more sophisticated approaches. Sometimes the small molecules will actually work well! It’s all good.

Ariel Feinerman: Do you agree, that small-molecule approach is generally wrong way in the future rejuvenation therapies? Because they have many flaws – especially their main mechanism via interference with human metabolism. Unlike them SENS bioengineering therapies are designed to be metabolically inert – because they just eliminate the key damage, they do not need to interfere with metabolism, so it is much easier than usual to avoid side effects and interactions with other therapies. They just eliminate the key damage, which means they are easier to develop and test – and much safer!

Aubrey de Grey: Ah, no, that’s too simplistic. It’s not true that small molecules always just “mess with metabolism” whereas genetic and enzymatic approaches eliminate damage. Small molecules that selectively kill senescent cells are absolutely an example of SENS-esque damage repair the only thing against them is that it may be more difficult to eliminate side-effects, but that’s not because of their mode of action, it’s because of an additional action.

Ariel Feinerman: In recent years many countries show green light for regenerative medicine. Fast-track approval in Japan, for example, which allows for emerging treatments to be used so long as they have been proven safe. The similar approach works in Russia. What about EU or USA?

Aubrey de Grey: There’s definitely a long way to go, but the regulatory situation in the West is moving in the right direction. The TAME trial has led the way in articulating an approvable endpoint for clinical trials that is ageing in all but name, and the WHO has found a very well-judged way to incorporate ageing into its classification.

Ariel Feinerman: Do you think of working with USA Army? As far as we know they make research on regeneration and are very interested in keeping soldiers healthier for longer. Then they have much money!

Aubrey de Grey: The Department of Defense in the USA has certainly funded a lot of high-impact regenerative medicine research for many years. I’m sure they will continue to do so.

Ariel Feinerman: Is any progress in the OncoSENS programme? Have you found any ALT genes? Is any ongoing research in WILT?

Aubrey de Grey: No – in the end that program was not successful enough to continue with, so we stopped it. There is now more interest in ALT in other labs than there was, though, so I’m hopeful that progress will be made. But also, one reason why I felt that it was OK to stop was that cancer immunotherapy is doing so well now. I think there is a significant chance that we won’t need WILT after all, because we will really truly defeat cancer using the immune system.

Ariel Feinerman: Spiegel Lab has recently published an abstract where they say they have found 3 enzymes capable of breaking glucosepane. Very exiting info! When can we hear more on their research? Revel LLC is very secretive company.

Aubrey de Grey: They aren’t really being secretive, they are just setting up.

Ariel Feinerman: When can we see the first human clinical trial of glucosepane breaker therapy?

Aubrey de Grey: I think two years is a reasonable estimate, but that’s a guess.

Ariel Feinerman: What do you think of the Open Source approach in rejuvenation biotechnology? Computer revolution in early 2000 has taken place only because Open Source caused an explosion in software engineering!

We have many examples when Big Pharma buys small company which has patents on technology and then cancel all research. In Open Source approach you cannot “close” any technology, while everyone can contribute, making protocol better and everyone can use that without any licence fee! Anyway, there are countries where you cannot protect your patents. Maybe there will be better to make technology open from the beginning?

Aubrey de Grey: I think you’ve pretty much answered your own question with that quote. The technologies that will drive rejuvenation are not so easy to suppress.

Ariel Feinerman: Are SENS RF going to begin new research programmes in 2019?

Aubrey de Grey: Sure! But we are still deciding which ones. We expect that our conference in Berlin (Undoing Aging, March 28-30) will bring some new opportunities to our attention.

Ariel Feinerman: What are your plans for 2019?

Aubrey de Grey: I’d like to say less travelling, but that doesn’t seem very likely at this point. Really my goal is just to keep on keeping on – to do all I can to maintain the growth of the field and the emerging industry.

Ariel Feinerman: Thank you very much for your answers, hope to see you again!



تعليقات:

  1. Conan

    أعتقد أن هذا قد تمت مناقشته بالفعل

  2. Penn

    بالضبط! فكرة جيدة ، أنا أبقى.

  3. Kawaii

    انت لست على حق. أنا متأكد. أقترح ذلك لمناقشة. اكتب لي في PM.

  4. Remington

    أجد أنك مضللة.

  5. Geomar

    Oooo Cool SPS!



اكتب رسالة