معلومة

ما هو تأثير السلفورافان على مرض كينيدي؟

ما هو تأثير السلفورافان على مرض كينيدي؟



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

السلفورافان هو أيزوثيوسيانات موجود في الخضروات الصليبية بما في ذلك القرنبيط والبروكلي. هيكلها ثنائي الأبعاد هو كما يلي:

تم العثور عليه ليكون بمثابة ملف هيستون ديسيتيلاز 6 (HDAC6) وتثبيط مستقبلات الاندروجين في خلايا سرطان البروستاتا.1 هذا جعلني أشعر بالفضول لمعرفة ما إذا كانت ستفعل الشيء نفسه في الخلايا العصبية الحركية السفلية ، وبالتالي تمكنت من منع موتها الناجم عن مادة الجلوتامين وبالتالي وقف تطور ضمور عضلات العمود الفقري (SBMA ؛ مرض كينيدي).


آلية التأثير المضاد للسرطان للمواد الكيميائية النباتية

نيل ام فوفاريا. سانجاي ك.سريفاستافا ، في الإنزيمات ، 2015

3.3 سلفورافان

يوجد SFN بشكل رئيسي في البروكلي وبراعم بروكسل. أظهرت الدراسات أن SFN فعال للغاية في منع التسرطن (الشكل 2).

3.3.1 تكاثر الخلايا ونموها

تمارس SFN آثارها المضادة للسرطان عن طريق تعديل أهداف مثل البقاء على قيد الحياة و NFκB ، والتي تعتبر حاسمة لتكاثر الخلايا وبقائها [74،75]. في خلايا سرطان الثدي ، تستحث SFN موت الخلايا المبرمج عن طريق تثبيط Her2 و EGFR1 [76]. أظهرت دراسة حديثة أن الحث بوساطة SFN لتلف الحمض النووي كان انتقائيًا للخلايا السرطانية ، والذي نتج عن أستلة بروتينات إصلاح الحمض النووي [77]. بالإضافة إلى ذلك ، تسبب SFN في حدوث تغييرات جينية في العديد من نماذج السرطان ، وبالتالي ، تم البدء في تجربة سريرية (NCT01265953) في مركز VA الطبي ، بورتلاند.

3.3.2 تكون الأوعية الدموية

قد لا يكون تثبيط تكوين الأوعية آلية رئيسية لـ SFN لأن عددًا قليلاً جدًا من الدراسات قد أبلغت عن تأثيرات مضادة لتكوين الأوعية لـ SFN. يمنع علاج SFN التعبير عن VEGF و MMP-2 [78،79]. أظهرت دراسة مختلفة تثبيط مسار FOXO1 / AKT كآلية لتثبيط VEGF [80]. بسبب الأدلة المحدودة ، فإن تأثير SFN على تكوين الأوعية يحتاج إلى مزيد من التحقيق.

3.3.3 موت خلايا الميتوكوندريا

يعد تثبيط البروتينات المضادة للخلايا أحد الآليات الرئيسية لعمل SFN [81]. قامت SFN بتنشيط المسار الجوهري للاستماتة عن طريق تثبيط BCL-2 [82]. يتسبب SFN في موت الخلايا المبرمج عن طريق توليد ROS ، مما يؤدي إلى إطلاق السيتوكروم في العصارة الخلوية [83]. ومن المثير للاهتمام ، أن SFN تسببت أيضًا في موت الخلايا بوساطة كاسباس بواسطة آلية مستقلة عن ROS ، والتي ارتبطت بتنشيط مسار MEK / ERK [84].

تمارس SFN إيقاف دورة الخلية التفاضلية بناءً على نوع الورم. في خلايا سرطان المثانة البشرية ، توقف SFN بوساطة p27 بوساطة G0 / G1 [85]. في سرطان الدم الليمفاوي وخلايا سرطان القولون ، تسبب SFN في توقف طور G2 / M لا رجعة فيه مما أدى إلى موت الخلايا المبرمج بوساطة كاسباس [86،87]. ارتبط تحريض توقيف G2 / M في خلايا سرطان الدم الليمفاوي بالتنشيط المستقل لـ p53 لـ p21 (CIP1 / WAF1) وتثبيط مركب Cdc2 / Cyclin B1. في خلايا سرطان القولون ، تم التوسط في تحريض توقيف G2 / M من خلال عمل كينازات MAP مثل ERK و JNK و p38 [88،89]. تسببت SFN أيضًا في إيقاف دورة الخلية في خلايا Nrf2 عن طريق تثبيط نشاط HDAC. يشير هذا إلى أن تأثير SFN المضاد للسرطان مستقل عن Nrf2 [90،91].

3.3.4 ورم خبيث

منع SFN أيضًا ورم خبيث للعديد من السرطانات عن طريق قمع الانتقال الظهاري إلى اللحمة المتوسطة [82،92-94]. تم تثبيط EMT من خلال قمع SNAIL و ZEB-1 مما أدى إلى تحريض E-cadherin [94]. أظهرت دراسة حديثة أيضًا تورط تثبيط miR-200c وتنشيط مستقبلات هرمون الاستروجين في الوقاية بوساطة SFN من EMT [95]. قمع SFN الهجرة وغزو خلايا سرطان الفم عن طريق قمع MMP-2 [92]. في سرطان البنكرياس ، يثبط SFN قدرة الخلايا الجذعية على التجديد الذاتي بالإضافة إلى تعديل مسار القنفذ الصوتي [82].

3.3.5 في فيفو دراسات

دراسة بواسطة Kanematsu وآخرون. ذكرت أن SFN تمنع نمو ورم سرطان الثدي ورم خبيث في الجسم الحي [93]. في دراسة الحرائك الدوائية التي أجريت على الفئران ، تم تحقيق تركيز في البلازما قدره 20 ميكرومتر بعد تناول 35 مجم / كجم من SFN عن طريق الفم ، مما يشير إلى التوافر البيولوجي الجيد لـ SFN بعد تناوله عن طريق الفم. في دراسة سريرية ، تم اكتشاف 2 pmol / mg SFN في أنسجة الثدي بعد جرعة فموية قدرها 200 ميكرولتر مما يشير إلى أن SFN كان متاحًا أيضًا في موقع الإجراء [97]. كان التركيز التراكمي لـ SFN في الأمعاء الدقيقة كافياً لمنع نمو الورم في أنسجة القولون [98]. يمكن للإشارة إلى ملف الحرائك الدوائية المواتية والتوافر البيولوجي الفموي الجيد أن يلعب دورًا مهمًا في تطوير SFN كعامل مضاد للسرطان.

3.3.6 دراسات السمية

من المهم جدًا تقييم ملف تعريف السمية للشبكة SFN في عملية تطوير SFN كعامل مضاد للسرطان. لوحظ زيادة في مستويات SOD جنبًا إلى جنب مع انخفاض إنزيم myeloperoxidase ، ألانين aminotransferase (ALT) ، و aspartate aminotransferase (AST) في مصل الدم من خلال المعالجة المسبقة لـ SFN متبوعة بجراحة نقص التروية المعوية / إعادة ضخ الدم للحث على الإصابة [98]. من ناحية أخرى ، دراسة بريا وآخرون. أظهر مستويات البلازما المرتفعة من AST و ALT و lactate dehydrogenase عند علاج SFN (1.6 مجم / فأر / يوم [64 مجم / كجم] لمدة 14 أسبوعًا) في نموذج سرطان الرئة الناجم عن البنزوبيرين [99]. ومع ذلك ، كانت جرعة وطول العلاج مختلفين بشكل كبير في كلتا الدراستين. في الوقت الحاضر ، لا يوجد دليل قاطع على تحديد خصائص سمية وحيدة التردّد.


تأثير السلفورافان على البروستاتا الوقائي (ESCAPE)

ترتبط بيولوجيا سرطان البروستاتا بالتغيرات في الجينات والأيضات داخل أنسجة البروستاتا. هناك أدلة قوية تشير إلى أن اتباع نظام غذائي غني بالبروكلي يمكن أن يمنع أو يؤخر تطور سرطان البروستاتا من خلال التأثير على هذه التغييرات. من المحتمل أن يكون هذا بسبب مادة كيميائية طبيعية يتم الحصول عليها في هذه الخضروات المعروفة باسم سلفورافان.

في هذه الدراسة ، نسعى لتقديم المزيد من الأدلة على أن اتباع نظام غذائي غني بالبروكلي قد يمنع الإصابة بسرطان البروستاتا ، ولفهم كيفية حدوث ذلك. نقترح إجراء دراسة تدخل بشري لاختبار الفرضية القائلة بأن النظام الغذائي الغني بالبروكلي يمكن أن يغير التمثيل الغذائي والتعبير الجيني داخل أنسجة البروستات لدى الرجال الخاضعين للمراقبة النشطة بطريقة تقلل من احتمال ظهور وتطور النسخ السرطانية العدوانية . سيتم تخصيص المشاركين الذين تم تجنيدهم في هذه الدراسة بشكل عشوائي لواحدة من ثلاث مجموعات غذائية حيث سيُطلب منهم تناول جزء واحد أسبوعيًا من حساء البروكلي الذي يقدم تركيزًا مختلفًا من السلفورافان. سيكون هذا جزءًا من نظامهم الغذائي العادي لمدة عام واحد.

سيتم الحصول على عينة من الدم والبول وخزعة البروستاتا قبل وبعد فترة تدخل مدتها 12 شهرًا. سيتم الحصول على خزعات البروستاتا إما من خلال الخزعات عبر العجان ، وهي تقنية مقبولة كأفضل ممارسة سريرية لأنها توفر أخذ عينات أفضل من البروستاتا ، أو الخزعة الموجهة عبر المستقيم بالموجات فوق الصوتية والتي تعد حاليًا معيار الرعاية للحصول على الخزعات.

تم تمويل هذه الدراسة من قبل مجلس أبحاث التكنولوجيا الحيوية والعلوم البيولوجية (BBSRC) ومؤسسة سرطان البروستاتا (PCF).


حالة أو مرض التدخل / العلاج مرحلة
سرطان البروستات مكمل غذائي: شوربة البروكلي العادية. لا ينطبق

الدراسة عبارة عن دراسة تدخل غذائي عشوائي مزدوجة التعمية. سيتألف مجتمع الدراسة من الرجال المدخنين وغير المدخنين الذين تتراوح أعمارهم بين 18 و 80 عامًا. سيتم وضع المشاركين الذين تم تجنيدهم في هذه الدراسة بشكل عشوائي في واحدة من ثلاث مجموعات غذائية حيث سيُطلب منهم تناول جزء واحد من حساء البروكلي أسبوعيًا ، وتقديم مستوى مختلف من الجلوكورافانين (سلائف السلفورافان) ، كجزء من نظامهم الغذائي العادي لشخص واحد. عام. ستحتوي الأنواع الثلاثة من الحساء على (1) البروكلي القياسي ، (2) البروكلي المخصب بالجلوكورافينين (Beneforte & # 174) ، أو (iii) Beneforte extra. يتم زراعة البروكلي الإضافي بينيفورت وبينفورتي بشكل خاص لتوفير مستويات عالية من السلفورافان بعد الاستهلاك. جميع أنواع البروكلي الثلاثة لها نفس المظهر والنكهة مما يتيح إجراء دراسة تدخل بشري أعمى. سيتم تصنيع حساء البروكلي من قبل شركة أغذية توفر الحساء لبائعي السوبر ماركت الرائدين في المملكة المتحدة. من أجل تقييم النظام الغذائي المعتاد للمشاركين ، سيُطلب منهم الاحتفاظ بثلاث مذكرات غذائية لمدة 7 أيام ، واحدة قبل التدخل ، بعد 6 أشهر وأسبوع آخر قبل نهاية تدخلهم. بالنظر إلى تأثير التمرين على التمثيل الغذائي لكامل الجسم ، سنحصل أيضًا على معلومات حول النشاط البدني للمشاركين في الدراسة. سيُطلب منهم إكمال استبيان النشاط البدني المصدق جنبًا إلى جنب مع مذكرات النظام الغذائي (أي قبل البدء في نظام الدراسة ثم في 6 و 12 شهرًا). سيتم تجنيد ستة وعشرين مشاركًا في كل مجموعة من مجموعات البروكلي. سيتم تصنيف المشاركين على أنهم معرضون لخطر منخفض أو متوسط ​​للإصابة بسرطان البروستاتا وسيخضعون لمراقبة نشطة. سيتم إجراء عدد من الاختبارات الفسيولوجية على المشاركين قبل بدء التدخل الغذائي (خط الأساس) وبعد 12 شهرًا من التدخل. ستشمل الدراسة جمع خزعات البروستاتا وعينات الدم والبول في الأساس وبعد 12 شهرًا من التدخل الغذائي. سيتم الحصول على خزعات البروستاتا من خلال خزعة نموذج عبر العجان (TPB) حيثما أمكن ذلك أو خزعة موجهة بالموجات فوق الصوتية عبر المستقيم (خزعة TRUS). TPB هو إجراء سريري يتم إجراؤه تحت التخدير العام أو الموضعي والذي يعطي معلومات أكثر تفصيلاً حول موضع ومقدار وخطورة السرطان داخل البروستاتا أكثر من التقنيات القياسية الأخرى. ومع ذلك ، يمكن للمرضى الذين لا يرغبون في الخضوع لـ TPB اختيار خزعة TRUS القياسية بدلاً من ذلك.

في نهاية التجربة ، سيُطلب من المشاركين تقديم موافقة خطية إذا كانوا يرغبون في مواصلة النظام الغذائي لمدة 12 شهرًا أخرى. بعد ذلك ، سيُطلب من المرضى الموافقة على تناول جزء واحد من حساء البروكلي أسبوعيًا لمدة 12 شهرًا. لن نطلب من المشاركين حضور زيارات إضافية للمستشفى لغرض الدراسة أو إعطاء عينات بيولوجية إضافية بدلاً من ذلك ، سنقوم بتسجيل البيانات السريرية المتعلقة بمتابعتهم لسرطان البروستاتا.

من المتوقع أن يكون معدل التسرب لهذه الدراسة حوالي 25٪ بسبب التقدم السريري لسرطان البروستاتا خلال فترة الدراسة التي تبلغ 12 شهرًا. في حالة التقدم السريري ، سيتوقف المتطوع عن التدخل ، وسيتلقى المشورة من طبيب المسالك البولية المسؤول ، وفي حالة استئصال البروستاتا ، سيُطلب منه التبرع بجزء من غدة البروستاتا لأغراض البحث.

جدول تخطيط لمعلومات الدراسة
نوع الدراسة: تدخلي (تجربة سريرية)
التسجيل الفعلي: 61 مشاركا
توزيع: عشوائيا
نموذج التدخل: التنازل المتوازي
قناع: مزدوج (مشارك ، محقق)
الغرض الأساسي: الوقاية
العنوان الرسمي: دراسة التدخل الغذائي البشري للتحقيق في تأثير السلفورافان على اعتراض سرطان البروستاتا
تاريخ بدء الدراسة: اغسطس 2013
تاريخ الإكمال الأساسي الفعلي: أكتوبر 2016
التاريخ الفعلي لانتهاء الدراسة: 31 أكتوبر 2017

روابط الموارد التي توفرها المكتبة الوطنية للطب

بعض MNDs موروثة ، لكن أسباب معظم MNDs غير معروفة. في MNDs المتفرقة أو غير الموروثة ، قد تلعب العوامل البيئية و / أو السامة و / أو الفيروسية و / أو الوراثية دورًا في تطور المرض.

على الرغم من وجود عدة أنواع مختلفة من MNDs ، إلا أنها تسبب ضعف العضلات الذي يتفاقم تدريجيًا بمرور الوقت ويؤدي إلى الإعاقة. في بعض الحالات ، تكون هذه الأمراض قاتلة. تشمل بعض MNDs الأكثر شيوعًا ما يلي:

يؤثر التصلب الجانبي الضموري (ALS) ، المعروف أيضًا باسم مرض العصبون الحركي الكلاسيكي ، على كل من الخلايا العصبية الحركية العلوية والسفلية. يسبب فقدانًا سريعًا للتحكم في العضلات وشللًا في نهاية المطاف. يستخدم العديد من الأطباء مصطلح مرض العصبون الحركي و ALS بالتبادل.

تشمل الأعراض المبكرة لمرض التصلب الجانبي الضموري عادةً ضعف العضلات أو تصلبها في أحد الأطراف أو عضلات الفم أو الحلق (ما يُعرف بالعضلات البصلية). تدريجيًا تتأثر جميع العضلات الخاضعة للتحكم الإرادي تقريبًا ، ويفقد الأفراد قوتهم وقدرتهم على الكلام والأكل والحركة وحتى التنفس. يموت معظم المصابين بمرض التصلب الجانبي الضموري من فشل الجهاز التنفسي ، عادة في غضون 3 إلى 5 سنوات من ظهور الأعراض. ومع ذلك ، يعيش حوالي 10 بالمائة من المصابين بمرض التصلب الجانبي الضموري لمدة 10 سنوات أو أكثر.

يصيب التصلب الجانبي الضموري الأكثر شيوعًا الأشخاص الذين تتراوح أعمارهم بين 40 و 60 عامًا ، ولكن الأفراد الأصغر والأكبر سنًا يمكن أن يصابوا أيضًا بالمرض. يتأثر الرجال أكثر بقليل من النساء. تعتبر معظم حالات التصلب الجانبي الضموري (حوالي 90 في المائة) متقطعة ، ولا يتعرض أفراد أسر هؤلاء الأفراد لخطر متزايد للإصابة بالمرض.

حوالي 10 بالمائة من حالات التصلب الجانبي الضموري هي عائلي ، مع وجود طفرات في أكثر من 15 جينًا مسببًا للمرض. معظم الطفرات الجينية المكتشفة مسؤولة عن عدد قليل جدًا من الحالات. الشكل العائلي الأكثر شيوعًا لمرض التصلب الجانبي الضموري عند البالغين ناتج عن خلل في الجين المعروف باسم & ldquochromosome 9 إطار القراءة المفتوح 72 ، & rdquo أو C9ORF72 ، والتي تمثل 25 إلى 40 في المائة من ALS العائلي في الولايات المتحدة. لا تزال وظيفة هذا الجين غير معروفة.

ينتج حوالي 10 إلى 12 بالمائة من الحالات العائلية عن طفرات في الجين الذي يشفر إنزيم النحاس والزنك الفائق ديسموتاز 1 (SOD1). هناك أيضًا أشكال نادرة تظهر عند الأحداث من مرض التصلب الجانبي الضموري العائلي.

الشلل البصلي التقدمي (PBP) ، المعروف أيضًا باسم الضمور البصلي التدريجي ، يهاجم الخلايا العصبية الحركية السفلية المتصلة بجذع الدماغ. يتحكم جذع الدماغ (المعروف أيضًا باسم المنطقة البصلية) في العضلات اللازمة للبلع والتحدث والمضغ والوظائف الأخرى.

يعتبر العديد من خبراء التصلب الجانبي الضموري PBP ضمن طيف التصلب الجانبي الضموري لأن غالبية الأفراد الذين يبدأون بهذا النوع من المرض يطورون في نهاية المطاف MND على نطاق واسع. في الواقع ، يعتقد العديد من الأطباء أن PBP في حد ذاته ، دون دليل على وجود تشوهات في الذراعين أو الساقين ، نادر للغاية.

تشمل الأعراض ، التي تزداد سوءًا بمرور الوقت ، صعوبة في المضغ والتحدث والبلع. قد يعاني الأفراد أيضًا من ضعف في عضلات اللسان والوجه والتشنجات وانخفاض منعكس الكمامة. قد يعانون أيضًا من ضعف في أذرعهم أو أرجلهم ، لكنه أقل وضوحًا من الأعراض الأخرى.

بسبب صعوبة البلع ، يتعرض الأفراد لخطر الاختناق واستنشاق الطعام واللعاب في الرئتين. يمكن أن يعاني الأشخاص أيضًا من تغيرات عاطفية وقد يبدأون في الضحك أو البكاء في أوقات غير مناسبة (تسمى التأثير البصلي الكاذب أو الضعف العاطفي). تتشابه بعض أعراض السكتة الدماغية والوهن العضلي الشديد مع أعراض الشلل البصلي التدريجي ويجب استبعادها قبل التشخيص.

في حوالي ثلث الأفراد المصابين بمرض التصلب الجانبي الضموري ، تبدأ الأعراض المبكرة بالعضلات البصلية. يظهر حوالي 75 بالمائة من الأفراد المصابين بالتصلب الجانبي الضموري الكلاسيكي في النهاية بعض المشكلات في البلع والتحدث والمضغ.

يؤثر التصلب الجانبي الأولي (PLS) فقط على الخلايا العصبية الحركية العلوية ، مما يتسبب في بطء وصعوبة الحركات في الذراعين والساقين والوجه. غالبًا ما يؤثر الاضطراب على الساقين أولاً ، يليه الجذع والذراعين واليدين ، وأخيراً العضلات المستخدمة في البلع والتحدث والمضغ.

تصبح الأرجل والذراع متيبسة ، وخرقاء ، وبطيئة ، وضعيفة ، مما يجعل من الصعب المشي أو القيام بالمهام التي تتطلب تنسيقًا دقيقًا لليد. قد يتباطأ الكلام ويتعثر. قد يواجه الأفراد صعوبة في الموازنة ، مما يزيد من خطر السقوط. قد يعاني الأفراد المتأثرون أيضًا من تغيرات عاطفية ويصبحون مندهشين بسهولة.

مثل التصلب الجانبي الضموري ، غالبًا ما يحدث التصلب الجانبي الضموري في منتصف العمر. وهو أكثر شيوعًا عند الرجال منه عند النساء. سبب التصلب الجانبي الضموري غير معروف.

يعتبر التصلب الجانبي الضموري أحيانًا نوعًا مختلفًا من التصلب الجانبي الضموري ، لكنه يتطور بشكل أبطأ بكثير من التصلب الجانبي الضموري وليس قاتلاً. ستصاب نسبة كبيرة من المصابين بمرض التصلب الجانبي الضموري بمرض العصبون الحركي السفلي ، مما يؤدي إلى تغيير التشخيص إلى التصلب الجانبي الضموري. لهذا السبب ، يقوم معظم أطباء الأعصاب بمراقبة الفرد لمدة 4 سنوات على الأقل قبل إجراء تشخيص التصلب الجانبي الضموري.

الضمور العضلي التدريجي (PMA) هو مرض نادر يتميز بضرر بطيء ولكن تدريجي للخلايا العصبية الحركية السفلية فقط. يؤثر بشكل كبير على الرجال ، وعادة في سن أصغر من معظم أعراض MNDs الأخرى عند البالغين. يظهر الضعف عادةً في اليدين أولاً ثم ينتشر إلى الجزء السفلي من الجسم ، حيث يمكن أن يكون شديدًا. قد تشمل الأعراض الأخرى هزال العضلات (الانكماش) ​​، وحركات اليد الخرقاء ، والتشنجات ، وتشنجات العضلات. قد تتأثر عضلات الجذع والتنفس. يمكن أن يؤدي التعرض للبرد إلى تفاقم الأعراض. يمكن أن يتضح أن التشخيص يتطور ببطء إلى التصلب الجانبي الضموري ، في بعض الحالات.

ضمور العضلات الشوكي (SMA) هو مرض وراثي يصيب الخلايا العصبية الحركية السفلية. إنه السبب الجيني الأكثر شيوعًا لوفيات الرضع. عيوب في SMN1 يؤدي الجين إلى فقدان بروتين SMN. تؤدي المستويات المنخفضة من بروتين SMN إلى تدهور الخلايا العصبية الحركية السفلية ، مما يؤدي إلى ضعف العضلات وهزالها. غالبًا ما يكون هذا الضعف أسوأ في العضلات القريبة ، والتي تكون أقرب إلى مركز الجسم (على سبيل المثال ، الجذع والفخذ والذراع) ، من العضلات البعيدة (مثل اليدين والقدمين).

يصنف ضمور العضلات الشوكي إلى ثلاثة أنواع رئيسية ويستند إلى عمر ظهور الأعراض وشدتها وتطورها. بشكل عام ، كلما بدأت الأعراض في الظهور مبكرًا ، زاد التأثير على الوظيفة الحركية. جميع الأنواع الثلاثة الرئيسية ناتجة عن عيوب في SMN1 الجين.

  • SMA من النوع الأول، المعروف أيضًا باسم مرض Werdnig-Hoffmann ، يتضح عندما يبلغ الطفل 6 أشهر من العمر. قد تشمل الأعراض ضعف العضلات ، ونقص ردود الفعل والتطور الحركي ، والارتعاش ، والرعشة ، وصعوبة البلع ، والمضغ ، والتنفس. يصاب بعض الأطفال أيضًا بالجنف (انحناء العمود الفقري) أو تشوهات هيكلية أخرى. لا يجلس هؤلاء الأطفال مطلقًا بشكل مستقل ، وقبل توفر العلاجات الجينية ، مات معظمهم بعمر عام واحد.
  • SMA من النوع الثانيعادة ما يبدأ في الظهور بين سن 6 و 18 شهرًا. قد يكون الأطفال قادرين على الجلوس ولكن لا يمكنهم الوقوف أو المشي بدون مساعدة وقد يواجهون صعوبة في التنفس.
  • نوع SMA الثالث (مرض Kugelberg-Welander) يظهر عادة بين 2 و 17 سنة من العمر ، مع أعراض تشمل مشية غير طبيعية (على سبيل المثال ، مشاكل في المشي) وصعوبة في الجري أو تسلق السلم أو النهوض من كرسي ورجفة خفيفة في الأصابع. غالبًا ما تتأثر الأطراف السفلية. تشمل المضاعفات الجنف والتقصير المزمن للعضلات أو الأوتار حول المفاصل (التقلصات) ، مما يمنع المفاصل من الحركة بحرية. قد يكون الأفراد المصابون بالنوع الثالث من SMA عرضة للإصابة بعدوى الجهاز التنفسي.

سمارد 1، أو الضمور العضلي النخاعي المصحوب بضائقة تنفسية من النوع 1 ، هو شكل نادر ومميز وراثيًا من ضمور العضلات الشوكي. يحدث الاضطراب بسبب طفرات في IGHMBP2 (هيليكاز الغلوبولين المناعي وبروتين ربط مو 2). تظهر الأعراض خلال فترة الرضاعة ، بين سن 6 أسابيع و 6 أشهر.قد لا يتمكن الأطفال المصابون بـ SMARD1 فجأة من التنفس بسبب شلل الحجاب الحاجز وقد يصابون بضعف في عضلاتهم البعيدة.

SMA الخلقي مع إعوجاج المفاصل هو اضطراب نادر يظهر عند الولادة. تشمل الأعراض تقلصات عضلية شديدة ، مما يجعل الأطفال غير قادرين على تمديد أو ثني المفاصل المصابة. في معظم الحالات ، تتأثر الذراعين والساقين. تشمل الأعراض الأخرى الجنف وتشوه الصدر ومشاكل الجهاز التنفسي وصغر حجم الفكين وتدلي الجفون.

مرض كينيدي ورسكووس (ضمور العضلات الشوكي والصدلي ، ضمور العضلات النخاعي البصلي ، ضمور العضلات الشوكي المرتبط بالكروموسوم X) هو مرض متنحي مرتبط بالكروموسوم X ويؤثر على الرجال. وهو ناتج عن طفرات في جين مستقبلات الأندروجين. إن بنات الأفراد المصابين بمرض كينيدي ورسكوس حاملات للمرض ولديهن فرصة بنسبة 50 في المائة لإنجاب ابن مصاب بالمرض.

تختلف بداية ظهور الأعراض ولكن الأكثر شيوعًا هو التعرف على المرض لأول مرة بين سن 20 و 40 عامًا. بشكل عام ، يتطور المرض ببطء شديد. قد تشمل الأعراض المبكرة رعاش اليدين الممدودة ، وتشنجات العضلات أثناء النشاط البدني ، وتشنجات العضلات. قد يعاني الأفراد أيضًا من ضعف في عضلات الوجه والفك واللسان ، مما يؤدي إلى مشاكل في المضغ والبلع والتحدث.

بمرور الوقت ، يُصاب الأفراد بضعف في الذراعين والساقين ، وغالبًا ما يبدأ في مناطق الحوض أو الكتف. قد يصابون أيضًا بألم وخدر في اليدين والقدمين. ومع ذلك ، يميل الأفراد إلى الاحتفاظ بالقدرة على المشي حتى المراحل المتأخرة من المرض ، والعديد منهم يتمتعون بعمر طبيعي.

متلازمة ما بعد شلل الأطفال يمكن أن يصيب (PPS) الناجين من شلل الأطفال لعقود (حوالي 30 إلى 40 عامًا) بعد تعافيهم من المرض الأولي ، والذي يمكن أن يتسبب في أضرار جسيمة للخلايا العصبية الحركية. تشمل الأعراض الإرهاق وضعف العضلات والمفاصل والألم الذي يزداد سوءًا بمرور الوقت وضمور العضلات وتشنجاتها وقلة تحمل البرد. تظهر هذه الأعراض في أغلب الأحيان بين مجموعات العضلات المتأثرة بمرض شلل الأطفال الأولي. تشمل الأعراض الأخرى صعوبة التنفس أو البلع أو النوم.

من المرجح أن يعاني كبار السن والأفراد الأكثر تضررًا من المرض السابق من الأعراض. يعاني بعض الأفراد من أعراض طفيفة فقط ، بينما يصاب البعض الآخر بضمور عضلي قد يخلط بينه وبين مرض التصلب الجانبي الضموري. عادة لا تكون PPS مهددة للحياة. يقدر الأطباء أن 25 إلى 50 في المائة من الناجين من شلل الأطفال يصابون عمومًا بـ PPS.

قصور الجهاز التنفسي ، وهي حالة لا تستطيع فيها الرئتان امتصاص الأكسجين أو طرد ثاني أكسيد الكربون بشكل صحيح ، هو سمة من سمات معظم MNDs. قد تشمل الأعراض ضيق التنفس ، وضيق التنفس الذي يحدث أثناء الاستلقاء ، والتهابات الصدر المتكررة ، واضطراب النوم ، وضعف التركيز و / أو الذاكرة ، والارتباك ، والصداع الصباحي ، والإرهاق.


ابحث عن اختصاصي ابحث عن اختصاصي

إذا كنت بحاجة إلى مشورة طبية ، فيمكنك البحث عن الأطباء أو غيرهم من المتخصصين في الرعاية الصحية الذين لديهم خبرة في هذا المرض. قد تجد هؤلاء المتخصصين من خلال منظمات الدعوة أو التجارب السريرية أو المقالات المنشورة في المجلات الطبية. قد ترغب أيضًا في الاتصال بإحدى الجامعات أو المركز الطبي العالي في منطقتك ، لأن هذه المراكز تميل إلى رؤية حالات أكثر تعقيدًا ولديها أحدث التقنيات والعلاجات.

إذا لم تتمكن من العثور على متخصص في منطقتك المحلية ، فحاول الاتصال بالمتخصصين الوطنيين أو الدوليين. قد يكونوا قادرين على إحالتك إلى شخص يعرفونه من خلال المؤتمرات أو الجهود البحثية. قد يكون بعض المتخصصين على استعداد للتشاور معك أو مع أطبائك المحليين عبر الهاتف أو عبر البريد الإلكتروني إذا لم تتمكن من السفر إليهم للحصول على الرعاية.

يمكنك العثور على مزيد من النصائح في دليلنا ، كيفية البحث عن أخصائي أمراض. نحن نشجعك أيضًا على استكشاف بقية هذه الصفحة للعثور على الموارد التي يمكن أن تساعدك في العثور على متخصصين.

موارد الرعاية الصحية

  • للعثور على أخصائي طبي متخصص في علم الوراثة ، يمكنك أن تطلب من طبيبك الإحالة أو يمكنك البحث عن واحد بنفسك. يتم توفير الدلائل عبر الإنترنت من قبل الكلية الأمريكية لعلم الوراثة الطبية والجمعية الوطنية لمستشاري الوراثة. إذا كنت بحاجة إلى مساعدة إضافية ، فاتصل بأخصائي معلومات GARD. يمكنك أيضًا معرفة المزيد حول الاستشارات الوراثية من MedlinePlus Genetics.

نتائج

خصائص المريض

حققت عشرة كلاب معايير الاشتمال وأكملت الدراسة بنجاح. شملت سلالات الكلاب الممثلة لابرادور (ن = 5) ، غولدندودل (ن = 3) الراعي الاسترالي (ن = 1) ومختلط (ن = 1). كان متوسط ​​عمر المريض 6.6 سنوات (المدى: 1.1-11.0) ، وكان متوسط ​​وزن المريض 28.3 كجم (المدى: 20.2 - 35.4). تم إطعام جميع الكلاب طعامًا جافًا للكلاب ولم تكن تتناول أي أدوية باستثناء مكملات الجلوكوزامين وشوندروتن.

تم إعطاء جرعات لجميع الكلاب بمكملات براعم البروكلي (BroccoMax ™) وأكملت بنجاح أخذ عينات الدم والبول على مدار الـ 48 ساعة التالية. لم يلاحظ أصحاب الكلاب أو الأطباء أي عيوب تعزى إلى مكمل براعم البروكلي خلال فترة الدراسة التي استمرت 48 ساعة. ومع ذلك ، فقد أصيب كلب واحد بالقيء من الدرجة الثانية ولاحظ جرعة مكملة من براعم البروكلي لمدة 72 ساعة (BroccoMax ™). كان هذا AE بسبب ابتلاع جسم غريب.

تم الكشف عن مستقلبات السلفورافان في عينات البلازما والبول بعد استهلاك مكملات براعم البروكلي

تم الكشف عن مستقلبات السلفورافان في عينات البلازما في 9 من كل 10 كلاب بعد تناول مكملات براعم البروكلي (BroccoMax ™). بلغت مستويات مستقلب SFN الكلية في البلازما ذروتها عند 4 ساعات بعد الاستهلاك ، وتم تطهيرها خلال 24 ساعة بعد الاستهلاك (الشكل 1 أ). كان SFN-GSH مستقلب SFN الرئيسي الذي تم اكتشافه في البلازما (الشكل 1 ب والجدول 1). في عينات البول ، تم اكتشاف مستقلبات SFN لجميع الكلاب العشرة بعد استهلاك مكملات براعم البروكلي. بلغت مستقلبات SFN البولية ذروتها في 4 ساعات بعد الاستهلاك وظلت قابلة للاكتشاف في 24 و 48 ساعة من الاستهلاك بعد الملحق (الشكل 2 أ). كان كلبًا واحدًا لم يكن لديه مستقلبات SFN في البلازما قابلة للاكتشاف كان لديه مستقلبات SFN البولية التي يمكن اكتشافها ، لكن ذروة نواتج الأيض البولي تأخرت حتى 24 ساعة. كان Sulforaphane و SFN-Cys هما المستقلبان الرئيسيان SFN اللذان تم اكتشافهما في عينات البول (الشكل 2 ب والجدول 2).

مستقلبات البلازما SFN تعني (SE)
1 ح 2 ح 4 ساعات 8 ساعات
SFN اختصار الثاني اختصار الثاني 0.004 (0.003) أ أ ص & lt 0.05 مقارنة بخط الأساس 0 ساعة.
اختصار الثاني
SFN-CG اختصار الثاني اختصار الثاني 0.019 (0.007) أ أ ص & lt 0.05 مقارنة بخط الأساس 0 ساعة.
0.011 (0.006)
SFN-Cys اختصار الثاني اختصار الثاني 0.011 (0.007) 0.006 (0.006)
SFN-GSH 0.003 (0.003) 0.038 (0.024) 0.095 (0.019) أ أ ص & lt 0.05 مقارنة بخط الأساس 0 ساعة.
0.062 (0.014) أ أ ص & lt 0.05 مقارنة بخط الأساس 0 ساعة.
SFN-NAC اختصار الثاني اختصار الثاني اختصار الثاني اختصار الثاني
  • تظهر تركيزات مستقلب SFN في البلازما بالميكرومولار (ميكرومترمول / لتر) تركيزات.
  • ND ، لم يتم الكشف عنها.
  • أص & lt 0.05 مقارنة بخط الأساس 0 ساعة.

نواتج SFN البولية تعني (SE)
4 ساعات 24 ساعة 48 ساعة
SFN 0.294 (0.087) أ أ ص & lt 0.05 مقارنة بخط الأساس 0 ساعة.
0.083 (0.001) 0.008 (0.001)
SFN-CG اختصار الثاني اختصار الثاني اختصار الثاني
SFN-Cys 0.216 (0.072) أ أ ص & lt 0.05 مقارنة بخط الأساس 0 ساعة.
0.121 (0.035) 0.010 (0.002)
SFN-GSH 0.004 (0.001) أ أ ص & lt 0.05 مقارنة بخط الأساس 0 ساعة.
اختصار الثاني اختصار الثاني
SFN-NAC 0.007 (0.002) أ أ ص & lt 0.05 مقارنة بخط الأساس 0 ساعة.
اختصار الثاني اختصار الثاني
  • تظهر تركيزات مستقلب SFN البولي ميكرومولار (ميكرومترمول / لتر) تركيزات مستقلب SFN البولية / ملليمول (مليمول / لتر) تركيزات الكرياتينين البولي.
  • ND: لم يتم الكشف عنه.
  • أص & lt 0.05 مقارنة بخط الأساس 0 ساعة.

نشاط هيستون ديسيتيلاز

تم تحديد نشاط هيستون ديستيلاز في PBMC عند 0 ، 1 ، 2 و 24 ساعة بعد استهلاك مكملات SFN (الشكل 3). لوحظ وجود اتجاه للانخفاض في نشاط HDAC بعد ساعة واحدة من الاستهلاك (انخفاض بنسبة 11.3٪ مقابل خط الأساس) ولوحظ انخفاض كبير في 24 ساعة بعد الاستهلاك (انخفاض بنسبة 24.4٪ مقابل خط الأساس). تم استبعاد كلب واحد من التحليل بسبب انحلال الدم في عينة PBMC.


يحمي السلفورافان من أمراض القلب والأوعية الدموية عن طريق تنشيط Nrf2

تسبب أمراض القلب والأوعية الدموية نسبة لا مثيل لها من العبء العالمي للمرض وستظل السبب الرئيسي للوفيات في المستقبل القريب. يلعب الإجهاد التأكسدي دورًا رئيسيًا في الفيزيولوجيا المرضية لاضطرابات القلب. سلطت العديد من الدراسات الضوء على الدور الأساسي الذي يلعبه الإفراط في إنتاج الأكسجين التفاعلي أو أنواع النيتروجين في التسبب في تلف عضلة القلب الإقفاري وما يترتب على ذلك من اختلال وظيفي في القلب. Isothiocyanates (ITC) عبارة عن مركبات تحتوي على الكبريت يتم توزيعها على نطاق واسع بين الخضروات الصليبية. Sulforaphane (SFN) هو مركز التجارة الدولية ثبت أنه يمتلك أنشطة مضادة للسرطان من قبل كليهما في الجسم الحي والدراسات الوبائية. أشارت البيانات الحديثة إلى أن الآثار المفيدة لـ SFN في الأمراض القلبية الوعائية ترجع إلى خصائصها المضادة للأكسدة والمضادة للالتهابات. ينشط SFN العامل 2 المرتبط بـ NF-E2 (Nrf2) ، وهو عامل نسخ سحاب ليوسين أساسي يعمل كآلية دفاع ضد الإجهاد التأكسدي والمواد السامة المحبة للكهرباء عن طريق تحفيز أكثر من مائة بروتين واقي للخلايا ، بما في ذلك مضادات الأكسدة وإنزيمات إزالة السموم من المرحلة الثانية. ستلخص هذه المراجعة الدليل من الدراسات السريرية والتجارب على الحيوانات المتعلقة بالآليات المحتملة التي تعدل من خلالها SFN تنشيط Nrf2 وتحمي من الأمراض القلبية الوعائية.

1 المقدمة

أمراض القلب والأوعية الدموية (CVD) هي فئة من الأمراض التي تصيب القلب أو الأوعية الدموية ، مثل أمراض القلب الإقفارية ، وأمراض القلب الناتجة عن ارتفاع ضغط الدم ، وأمراض الشرايين الطرفية. بشكل عام ، ترتبط أمراض القلب والأوعية الدموية بارتفاع ضغط الدم أو تصلب الشرايين أو السمنة أو مرض السكري [1]. تشكل الأمراض القلبية الوعائية أساس نسبة لا مثيل لها من عبء المرض العالمي وستظل السبب الرئيسي للوفيات في المستقبل القريب [2]. على الرغم من أن فهمنا لعلم الأحياء المرضي وعلاج تصلب الشرايين والأمراض القلبية الوعائية قد تقدم بشكل كبير على مدى المائة عام الماضية وأن العلاجات مستمرة في التطور ، فإن المشكلة العالمية التي نواجهها في تخفيف العبء الهائل للأمراض القلبية الوعائية معقدة ومتعددة الأبعاد [3]. تنتشر الأمراض القلبية الوعائية الآن بشكل متزايد في البلدان النامية ، حيث يؤدي الثراء المتزايد للمجتمعات الصناعية إلى وفرة الغذاء كثيف السعرات الحرارية ، والوصول إلى الأجهزة الموفرة للعمالة التي تقلل من النشاط البدني ، وتوافر منتجات التبغ بسهولة. تم استبدال الثقافات التقليدية القائمة على استهلاك الحبوب والفواكه والخضروات إلى جانب النشاط البدني الشاق والحياة الأقل إرهاقًا بثقافات حضرية أكثر كثافة [4]. تعد أمراض القلب والأوعية الدموية أيضًا أكبر قاتل في العالم الغربي ، على الرغم من التقدم الكبير في فهم الآليات الجزيئية ذات الصلة [5]. من المصلحة العامة تحديد الأساليب الفعالة للحد من تأثير الأمراض القلبية الوعائية في كل من المناطق المتقدمة والنامية [6]. يلعب الإجهاد التأكسدي دورًا رئيسيًا في الفيزيولوجيا المرضية لاضطرابات القلب [7]. يُعتقد أن المستويات العالية من الإجهاد التأكسدي الناتج عن زيادة توليد القلب لأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) تساهم في اختلال وظيفي مقلص وبطاني ، وموت الخلايا المبرمج والنخر ، وإعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلية في القلب [8]. هناك نوعان من مضادات الأكسدة الجزيئية الصغيرة المتضمنة في الحماية الخلوية ضد الأكسدة والتسمم بالكهرباء. نشطة ، غير مستهلكة ، نصف عمر طويل ، ومن غير المحتمل أن تثير تأثيرات prooxidant [9]. لذلك ، يركز البحث الحالي على توصيف والتحقق من صحة الأطعمة الوظيفية المعززة للصحة التي تستهدف على وجه التحديد الدفاعات المضادة للأكسدة الذاتية. أشارت الدراسات الوبائية إلى أن تناول الخضروات الصليبية يرتبط بانخفاض خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. نظرًا لأن البروكلي نبات صليبي ويحتوي على أيزوثيوسيانات (ITC) ، والتي يمكن أن تنتج البروتين الواقي للقلب الذي ينظم الأكسدة والاختزال (Trx) ، فقد كان من المعتقد أن استهلاك البروكلي يمكن أن يكون مفيدًا للقلب [10]. السلفورافان (SFN) هو إلى حد بعيد مركز التجارة الدولية الأكثر دراسة والأكثر تميزًا [11].

2. السمات الهيكلية والنشاط البيولوجي لشبكة SFN

SFN [1-isothiocyanate- (4R) - (methylsulfinyl) butane] [12] هو منتج التحلل المائي للجلوكورافين (Grn) ، الجلوكوزينولات الرئيسي (GLS) في البروكلي [13 ، 14]. GLS (β-thioglucose N-hydroxysulfates) هي سلائف تخليق حيوي مستقرة نسبيًا مع SFN [15]. يوجد GLS بالاشتراك مع إنزيم ميروزيناز ولكن يتم فصله هيكليًا (β-ثيوجلوكوزيد غلوكوهيدرولاز) يتم تحريره عند إصابة الخلايا النباتية (على سبيل المثال ، عن طريق المضغ) ويشق GLS لإنتاج SFN والكبريتات والجلوكوز [16 ، 17] (الشكل 1). اهن وآخرون. [18] أظهر أن 24 نظيرًا صناعيًا لسلفوكسي ثيوكاربامات احتفظ بالسمات الهيكلية المهمة لنظائر SFN ، مما يدل على فعالية تحريض إنزيم المرحلة الثانية في مجموعة من خطوط الخلايا. من أجل القضاء على المواد الكيميائية ، تقوم إنزيمات استقلاب الدواء في البداية باستقلاب المركبات (تفاعل المرحلة الأولى) ثم إزالة السموم من المركبات الكهربائية والمؤكسدات (تفاعل المرحلة الثانية). تقوم مجموعة من الإنزيمات غير المتجانسة بتفاعلات المرحلة الثانية بما في ذلك الجلوتاثيون- S- ترانسفيراز (GST) ، إيبوكسيد هيدرولاز ، UDP-glucuronosyltransferase و sulfotransferase ، و NAD (P) H: quinone oxidoreductase 1 (NQO1). يمكن للأنظمة المضادة للأكسدة في تفاعلات المرحلة الثانية أن تزيل سموم ROS مباشرة [19 ، 20]. تحفز GST اقتران الجلوتاثيون (GSH) بالمركبات المحبة للكهرباء مما يجعلها أكثر قابلية للذوبان في الماء وتسهيل إزالتها من الجسم. من المعروف أن اتحادات ITC-GSH يتم تصديرها إلى خارج الخلية. يمكن أن يتسبب هذا الاقتران المستمر وتدفق الاتحاد في انخفاض مستوى GSH داخل الخلايا. يمكن لمركز التجارة الدولية أيضًا أن يحث على ROS لكسح ضريبة السلع والخدمات [21]. شيباتا وآخرون درس تأثير جزيئات السلفهيدريل على الاستجابات الخلوية التي يسببها 6-methylsulfinylhexyl isothiocyanate (6-HITC) ، وهو نظير لـ SFN المعزول من البروكلي. لوحظ تحريض كبير لأكسجيناز الهيم -1 (HO-1) عندما عولجت الخلايا بـ 6-HITC ، حتى في وجود GSH [22]. كما تم إثبات أن الآلية الرئيسية لعمل SFN تتضمن تنظيم العامل النووي المشتق من خلايا الدم الحمراء 2- (NF-E2) والعامل 2- (Nrf2-) مسار عنصر الاستجابة المضادة للأكسدة (ARE) وهذا بدوره ينظم التعبير عن مجموعة من الإنزيمات المضادة للأكسدة بما في ذلك HO-1 ، NQO1 ، GST ، γ-جلوتاميل سيستين ليجاس (GCL) ، واختزال الجلوتاثيون (GR) [23]. لذلك ، تم اعتبار SFN كمضاد للأكسدة غير مباشر ومحفز قوي للغاية لأنزيمات الحماية الخلوية في المرحلة الثانية. يمكن أن تحمي إزالة السموم الناتجة عن المواد المؤكسدة والكهربائية من المواد المسرطنة والإجهاد التأكسدي والالتهاب.

3. مسار إشارات Nrf2 وآلية مضادات الأكسدة

3.1. Nrf2-Kelch-like Chicken Erythroid-Derived Cap "n" Homology (ECH) العامل المرتبط بالبروتين 1- (Keap1) ARE Signaling Pathway

Nrf2 ، الذي ينتمي إلى عائلة طوق "n" لعوامل نسخ سحاب المنطقة الأساسية (bZIP) ، يلعب دورًا رئيسيًا في تنظيم التعبير الأساسي والحثي عن الجينات التي ترميز المرحلة الثانية من الإنزيمات الواقية للخلايا. يحتوي Nrf2 على ست مناطق بروتينية محفوظة بدرجة عالية تسمى مجالات Nrf2-ECH ، من Neh1 إلى Neh6. في محطة C ، يحتوي Nrf2 على بنية bZIP تمكن من التقسيم ببروتينات فيروس الساركوما الليفية العضلية الصابونية الصغيرة (Maf) والارتباط بـ ARE. عند نهايته N ، يحتوي Nrf2 على مجال Neh2 (بقايا الأحماض الأمينية من 1 إلى 95) الذي يتم حفظه بدرجة عالية بين الأنواع [24]. يحتوي Neh3–5 على بقايا مهمة لنشاط النسخ Nrf2. يعمل Neh6 كدرجة حرارة ويتوسط تدهور Nrf2 النووي [25]. في حالة عدم وجود الإجهاد التأكسدي ، يتم قمع نشاط مسار Nrf2 عن طريق عزل وتدهور Nrf2 في السيتوبلازم. ومع ذلك ، في ظل وجود الإجهاد التأكسدي ، ينتقل Nrf2 إلى النواة.

Keap1 هو منظم سلبي غني بالسيستين لـ Nrf2. مكماهون وآخرون. ذكرت أن Keap1 يتحكم في المستوى الخلوي الكلي لبروتين Nrf2 في خط خلايا كبد الفئران غير المحولة RL34. في حالة عدم وجود الإجهاد التأكسدي ، يتفاعل Nrf2 مع Keap1 ويؤدي إلى تحلل بروتوزومي أسرع من ذلك الذي لوحظ في وجود الإجهاد التأكسدي. ينظم Keap1 بشكل سلبي وظيفة Nrf2 من خلال التحكم في موقعها الخلوي. على وجه التحديد ، يعزل Keap1 بروتين bZIP لـ Nrf2 في السيتوبلازم ، مما يؤدي إلى انخفاض التعبير عن الجينات التي تحركها ARE. أثناء الإجهاد التأكسدي ، يتم نقل الإشارة التي تتضمن الفسفرة و / أو تعديل الأكسدة والاختزال إلى مجمع Keap1-Nrf2 مما يؤدي إلى تعطيله ، مما يسهل الانتقال النووي لـ Nrf2 [26].

يتكون بروتين Keap1 من مجالات هيكلية متميزة بما في ذلك نطاقات N الطرفية العريضة و Tramtrack و bric-a-brac (BTB) والمنطقة المتداخلة المركزية (IVR) ومجال تكرار الجلايسين المزدوج (DGR) حيث يحدث ربط Nrf2 و المنطقة الطرفية C [27]. تم تحديد ثلاثة مخلفات سيستين مهمة داخل Keap1: C151 ، ضمن مجال BTB ، و C273 و C288 ، داخل IVR. C273 و C288 ينسقان أيون الزنك وهما ضروريان للحفاظ على السلامة الهيكلية المطلوبة لربط Keap1 بـ Nrf2. من المعتقد أن التعديل التأكسدي لهاتين المتبقيتين السيستين يطلقان أيون الزنك ، وبالتالي ، يتم إلغاء انتشار Nrf2 [28].

يتم التوسط في تفاعلات Keap1-Nrf2 عبر موقع "المفصلة" ذي التصميم ETGE عالي التقارب ضمن مجال Nrf2 Neh2 وموقع "المزلاج" ذو التقارب المنخفض DLG. في ظل الظروف الخلوية العادية ، يتفاعل Nrf2 أولاً مع dimer Keap1 من خلال المفصلة ETGE وبعد ذلك مع مجمع cullin-3 (Cul3) الدائري 1 (Rbx1) عبر شكل مزلاج DLG ، مما يؤدي إلى انتشار وتدهور Nrf2. أثناء الإجهاد الخلوي أو الحث الدوائي ، قد تتعطل المفصلة ومزلاج Nrf2 من خلال التغييرات في تكوين Keap1 homodimer [49] (الشكل 2). تشير الأدلة المتاحة إلى أن منشطات Nrf2 (مثل SFN) قد تمنع تواجد Nrf2 في كل مكان عن طريق تغيير شكل Keap1 من خلال التفاعل مع مجموعات ثيول لبقايا السيستين المحددة داخل Keap1 [49].

إن جمهورية مصر العربية هي رابطة الدول المستقلة- تسلسل مُحسِّن التأثير ، يُشار إليه أيضًا باسم عنصر استجابة المحبب الكهربائي (EpRE) ، مع تسلسل نيوكليوتيد أساسي من 5′-RTGACNNNGC-3 ينظم هذا العنصر التعبير الأساسي والمحفز لأكثر من 200 جين [50]. يتطلب التنشيط النسخي للجينات بوساطة ARE تغاير Nrf2 مع بروتينات bZIP الأخرى ، بما في ذلك بروتينات Jun (c-Jun و Jun-D و Jun-B) وبروتينات Maf الصغيرة (MafG و MafK و MafF). بالإضافة إلى ذلك ، يحتوي الجين Nrf2 على تسلسلين محفزين شبيهين بـ ARE ، مما يشير إلى أن التنظيم التلقائي لـ Nrf2 يمكن أن يحافظ على التعبير الجيني بوساطة ARE [51]. علاوة على ذلك ، يمكن لمحفزات ARE تعطيل Keap1 عن طريق إحداث إعادة ترتيب توافقية لهذا البروتين ، مما يسهل الانتقال النووي لـ Nrf2 وزيادة تنشيط النسخ بوساطة ARE للجينات الواقية ، بالاشتراك مع بروتينات bZIP.

3.2 آلية مضادات الأكسدة Nrf2

يلعب Nrf2 دورًا محوريًا في تنسيق استجابة مضادات الأكسدة والحفاظ على توازن الأكسدة والاختزال. عادةً ما يتم قمع تعبير Nrf2 ولكن يتم حثه بشكل لافت للنظر تحت ظروف الإجهاد التأكسدي. لي وآخرون. قدم تفسيرًا ميكانيكيًا للتحكم الترجمي لـ Nrf2 بواسطة الإجهاد التأكسدي [52].تم تحديد موقع دخول الريبوسوم الداخلي (IRES) داخل المنطقة غير المترجمة 5′ من Nrf2 mRNA البشري. يحتوي Nrf2-IRES على موقع ربط 18S rRNA محفوظ بدرجة عالية وهو مطلوب للشروع الداخلي. يحتوي Nrf2-IRES أيضًا على عنصر مثبط منظم لدبابيس الشعر يقع في أعلى موقع ربط الرنا الريباسي. حذف هذا العنصر المثبط عزز الترجمة بشكل ملحوظ. بشكل ملحوظ ، حفز علاج الخلايا ببيروكسيد الهيدروجين و SFN ترجمة Nrf2 بوساطة IRES [52]. Thimmulappa et al. أوضحت أيضًا آلية أخرى تكمن وراء التحكم الترجمي لـ Nrf2 من خلال مقارنة ملفات تعريف النسخ للأمعاء الدقيقة من النوع البري (Nrf2 + / +) والفئران المُعالجة (Nrf2 - / -) التي عولجت عن طريق الفم باستخدام مركبة أو SFN (9) ميكرومترم / يوم) لمدة أسبوع. حددت هذه الدراسة العديد من الجينات التي ينظمها Nrf2 ، بما في ذلك الجينات التي تم الإبلاغ عنها سابقًا والتي تم تنظيمها بواسطة Nrf2 (NQO1 و GST و UDP-glucuronosyltransferases و epoxide hydrolase) وعدد من الجينات التي لم يكن معروفًا سابقًا أنها تنظم بواسطة Nrf2 [53]. علاوة على ذلك ، Nioi et al. تميزت منطقة NQO1 5′-upstream في الفئران Nrf2 + / + و Nrf2 - / - الخلايا الليفية الجنينية وأظهرت أن Nrf2 كان ضروريًا لكل من التعبير التأسيسي لـ NQO1 وتحريضه بواسطة SFN. كشفت فحوصات التنقل الكهربي والتنقل المناعي للكروماتين أن المستويات المنخفضة من Nrf2 كانت مرتبطة بشكل أساسي بـ NQO1 ARE بعد التعرض لـ SFN ، تم تجنيد كميات أكبر بكثير من Nrf2 إلى جمهورية مصر العربية كمغاير مغاير مع بروتين Maf الصغير [54]. أظهرت هذه النتائج الدور الرئيسي الذي يلعبه Nrf2 في التوسط في إزالة السموم و / أو التأثيرات المضادة للأكسدة ، وبالتالي حماية الخلايا من الضرر الناجم عن السمية الجينية.

3.3 Nrf2 التوطين النووي

Nrf2 هو عامل النسخ الرئيسي الذي ينظم استجابة مضادات الأكسدة وموقع عمله داخل النواة. لي وآخرون. حددت إشارة توطين نووية (NLS) داخل المنطقة الأساسية لـ Nrf2 وإشارة تصدير نووية (NES) داخل مجال bZIP [55]. كما أنها تميزت NES وظيفية جديدة ضمن مجال المعاملات (TA) لـ Nrf2. تسببت مجموعة متنوعة من المؤكسدات ، بما في ذلك SFN ، في الإزاحة النووية بشكل فعال لشريحة Nrf2 الخضراء الموسومة بالبروتين الفلوري. يشير اكتشاف أشكال NLS / NES المتعددة في Nrf2 وحساسية الأكسدة والاختزال لـ NESTA إلى أن Nrf2 قد ينقل الإشارات المؤكسدة إلى النواة ، وبالتالي يبدأ النسخ الجيني المضاد للأكسدة [55]. من المعروف أن Nrf2 يعزز نسخ العديد من الجينات الواقية للخلايا وهو هدف دوائي رئيسي للوقاية من السرطانات والأمراض الأخرى. لي وآخرون. أظهر أنه في حين أن تنشيط Nrf2 بواسطة المنشطات الكيميائية النموذجية ، بما في ذلك SFN ، تم التوسط فيه فقط عن طريق تثبيط انتشاره ، حدث هذا التثبيط في الغالب في النواة [56]. بيكرينغ وآخرون. أثبت أيضًا أن زيادة القدرة الخلوية على تحلل البروتينات المؤكسدة تتطلب زيادة المستويات الخلوية لـ Nrf2 ، وانتقال Nrf2 من السيتوبلازم إلى النواة ، والزيادات القصوى في قدرة التحلل [57].

لقد استخدمنا سابقًا تلطيخ الفلورسنت المناعي لتحديد الانتقال النووي المحفز لـ SFN لـ Nrf2 في اعتلال عضلة القلب السكري (DCM) ، مما أدى إلى تنظيم التعبير عن Nrf2 وجيناته النهائية [47]. غالبًا ما تم اقتراح المنشطات الكيميائية الخارجية لـ Nrf2 لمنع انتشار Nrf2 وتدهوره ، وبالتالي زيادة الانتقال النووي [56]. قدمت هذه النتائج رؤى جديدة مهمة في تنشيط Nrf2. من ناحية أخرى ، يمكن أن يؤدي الإجهاد التأكسدي أو مضادات الأكسدة أيضًا إلى التعبير عن كينازات داخل الخلايا ، مثل بروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPK) ، فوسفاتيديلينوسيتول 3-كيناز (PI3K) ، وبروتين كيناز سي (PKC) نتيجة لذلك ، كينازات فسفوريلات Nrf2 لإنتاج p-Nrf2 ، مما يؤثر على تهريب السيتوبلازم النووي لـ Nrf2 أو تعديل استقرار بروتين Nrf2 [58]. لذلك ، فإن القدرة على التكيف مع الإجهاد التأكسدي الحاد من خلال مقاطعة التحلل السيتوبلازمي لـ Nrf2 وتعزيز إزاحته النووية هي عنصر مهم في آليات الدفاع الخلوية.

باختصار ، يرتبط مجال Nrf2 Neh2 بالمنطقة الواقعة بين نطاقات تكرار BTB و DGR Kelch في Keap1 المرتبط بالأكتين. يؤدي تعريض الخلايا لمحفزات ARE إلى تفكك Nrf2 من Keap1 ويسهل انتقال Nrf2 إلى النواة ، حيث يتجانس مع بروتين Maf صغير ويرتبط بـ ARE ، مما يؤدي إلى تنشيط نسخ الجينات المستهدفة [59]. لذلك ، يمثل مسار Keap1-Nrf2-ARE أحد أهم آليات الدفاع الخلوي ضد الإجهاد التأكسدي والأضرار الغريبة الحيوية. يعتبر التنشيط النسخي لمرحلة إزالة السموم من المرحلة الثانية التي تنظمها ARE والجينات المضادة للأكسدة بواسطة Nrf2 بمثابة الآلية الرئيسية المشاركة في التأثيرات المضادة للأكسدة لـ SFN.

4. التنشيط SFN بوساطة مسارات تحويل إشارة Nrf2

4.1 التأثيرات المباشرة لـ SFN على Nrf2 عبر مسارات التشوير ذات الصلة

نظرًا لأن SFN تحفز تراكم Nrf2 بسبب تثبيط تحلل البروتوزوم لبروتين bZIP [26] ، فقد جذبت الاهتمام لتعزيز صحة الإنسان ورفاهه [12]. SFN عبارة عن مادة كهربيّة يمكن أن تتفاعل مع بروتين ثيولز لتشكيل معقدات thionoacyl يُعتقد أنها تؤثر على بقايا السيستين الحرجة Keap1 وتعيق تعدد النتوءات Nrf2 وتدهورها ، مما يؤدي إلى إشارات Nrf2-Keap1-ARE وانتقال Nrf2 إلى النواة. وجدت مجموعتنا البحثية أيضًا أن SFN تسبب في ارتفاع مستويات التعبير Nrf2 بشكل ملحوظ في نوى خلايا القلب [47].

4.2 التأثيرات غير المباشرة لـ SFN على Nrf2 عبر مسارات التشوير ذات الصلة

يمكن تعديل مسار الإشارة Nrf2-Keap1-ARE بواسطة العديد من كينازات المنبع بما في ذلك MAPK و PI3K و PKC [60]. قد تؤثر SFN على نشاط مجموعة متنوعة من الكينازات داخل الخلايا التي تفسد Nrf2 لإنتاج p-Nrf2 ، مما يؤدي إلى تغيير تهريب السيتوبلازم النووي لـ Nrf2 أو تعديل استقرار بروتين Nrf2 [59 ، 60]. أفادت دراسات سابقة أن تنشيط Nrf2 يتم تعزيزه من خلال فسفرته لـ Nrf2 سيرين 40 [15]. ليونسيني وآخرون. استخدام الخلايا العضلية القلبية للجرذان المستزرعة لتحليل مسارات الإشارات التي تشارك في التأثيرات الوقائية لـ SFN. حققت هذه الدراسة في قدرة SFN على تنشيط بروتين كيناز B (AKT) ومسارات إشارات خارج الخلية تنظم إشارات 1 و 2 ، وهي متورطة في بقاء خلايا القلب وأيضًا زيادة فسفرة Nrf2 وربط ARE. باستخدام مثبطات محددة ، أوضحت هذه الدراسة أن مسار PI3K / AKT توسط في تأثير SFN على تعبير ونشاط GR و GST و Trx reductase و NQO1 (تم تحليلها بواسطة اللطخة الغربية والمقايسة الطيفية ، على التوالي). والفسفرة ، مما يؤدي إلى تأثير واقي للخلايا ضد الضرر التأكسدي [61] (الشكل 3).

4.3 التأثيرات طويلة المدى التي تتم بوساطة SFN

على الرغم من أن SFN الممتص يتم تطهيره من الجسم في غضون ساعات قليلة ، فقد أظهرت بعض النتائج أن تناول البروكلي أو SFN يحث على حماية طويلة الأمد ضد الضرر الناجم عن الجذور الحرة. من أجل استكشاف سبب هذه الظاهرة ، بيرجستروم وآخرون. درس حركية استجابة Nrf2 المستحثة في SFN في الخلايا النجمية ، وهو نوع من الخلايا معروف بكونه مشاركًا بشكل كبير في الدفاع ضد الإجهاد التأكسدي في الدماغ [62]. أظهرت نتائج هذا التحليل أن التعرض لـ SFN لمدة 4 ساعات تسبب في الزيادات المعتمدة على Nrf2 في NQO1 و HO-1 mRNAs التي استمرت لمدة 24 ساعة ، وظلت مستويات البروتينات المقابلة مرتفعة لأكثر من 48 ساعة. بالإضافة إلى ذلك ، تم رفع نشاط إزالة البيروكسيد ومستويات الجلوتاثيون لأكثر من 20 ساعة ، مما أدى إلى زيادة المقاومة لتلف الخلايا الناجم عن الأكسيد الفائق [62]. في خلايا عضلة القلب الوليدية الجرذان المستزرعة ، Angeloni et al. أظهر أيضًا أن SFN تسببت في انخفاض طويل الأمد في إنتاج ROS داخل الخلايا ، وزيادة حيوية الخلية ، وتقليل تجزئة الحمض النووي ، مصحوبًا بتحريض مضادات الأكسدة وإنزيمات المرحلة الثانية [63]. أظهرت مجموعتنا البحثية أن الفئران المصابة بداء السكري التي عولجت بـ SFN لمدة ثلاثة أشهر أظهرت انخفاضًا في حدوث DCM في نهاية العلاج (3 أشهر) وأيضًا بعد 6 أشهر [47]. تشير هذه النتائج إلى أن التحفيز قصير المدى لمسار Nrf2 بواسطة SFN ينتج عنه ارتفاع طويل الأمد في تأثيرات مضادات الأكسدة الذاتية.

مجتمعة ، تشير هذه التقارير إلى أن SFN يمكن أن تحفز تعبير إنزيم المرحلة الثانية عن طريق التنشيط المباشر أو غير المباشر لإشارات Nrf2-Keap1-ARE ، وهو أمر مهم جدًا لفهمنا للآليات الكامنة وراء تأثيرات SFN على نشاط Nrf2.

5. الحماية بوساطة SFN من ارتفاع ضغط الدم

يزداد انتشار ارتفاع ضغط الدم بشكل ملحوظ مع تقدم العمر. إنه أحد الأسباب الرئيسية للأمراض القلبية الوعائية ، وقد تلعب الوقاية من ارتفاع ضغط الدم دورًا مهمًا في الاحتجاج ضد الأمراض القلبية الوعائية. قد يؤدي الإجهاد التأكسدي الناجم عن انخفاض إنتاج أكسيد النيتريك و / أو زيادة إنتاج ROS (بشكل رئيسي فوق أكسيد) إلى حدوث خلل وظيفي في البطانة. لذلك ، فإن زيادة الإجهاد التأكسدي يمثل أحد المحركات المحتملة لزيادة انتشار ارتفاع ضغط الدم [64]. نويان أشرف وآخرون. أظهر أن اتباع نظام غذائي يحتوي على براعم البروكلي عالية في Grn (Grn +) يقلل من الإجهاد التأكسدي والمشاكل المرتبطة به في ذكور الجرذان المعرضة للسكتة الدماغية (SHRsp) تلقائيًا. كواحد من المستقلبات الرئيسية لـ Grn ، تم العثور على SFN أيضًا لتحسين ضغط الدم [30].

أظهرت الإناث اللواتي يتبعن نظام Grn + الغذائي أيضًا انخفاض الإجهاد التأكسدي والمشاكل المرتبطة به ، مثل ارتفاع ضغط الدم ، مقارنة بالإناث اللائي تناولن نظامًا غذائيًا تحكميًا. يمكن أن يؤثر الإجهاد التأكسدي في إناث الجرذان الحوامل على المحددات الجنينية لصحة البالغين ، كما أن نسل الإناث الحوامل اللائي تناولن نظام Grn + الغذائي كان لهن أيضًا انخفاض في ضغط الدم والتهاب الأنسجة الأقل في مرحلة البلوغ بغض النظر عن نظامهم الغذائي اللاحق ، فإن نسل الأمهات الذين غذوا نظام Grn + الغذائي كان لديهم الأفضل النتائج الصحية [29].

فيما يتعلق بالآلية الكامنة وراء الحماية من ارتفاع ضغط الدم بواسطة SFN ، هناك دليل على أن الانتظام الناجم عن SFN من إنزيمات المرحلة الثانية يقلل من الإجهاد التأكسدي الذي تعاني منه خلية العضلات الملساء الوعائية (VSMC) ، لا سيما في SHR. وجد Wu و Juurlink أنه في التسبب في ارتفاع ضغط الدم ، كانت المستويات القاعدية من GSH الخلوي و GR و glutathione peroxidase (GPX) أقل بشكل ملحوظ في SMC من SHRsp مقارنة بتلك الموجودة في فئران Wistar-Kyoto العادية. SFN (0.05-1 ميكرومترM) تسبب في زيادات كبيرة ومعتمدة على التركيز في مستويات بروتين GSH و HO-1 ، في أنشطة GR و GPX ، وفي VSMC من سلالتي الفئران [32]. في دراسة لاحقة ، وو وآخرون. أظهر أيضًا أن SFN زاد بشكل كبير من محتوى GSH ، وخفض مستويات GSH المؤكسد ، وقلل من نيتروزيل البروتين ، وزيادة أنشطة GR و GPX ، ارتبطت هذه التغييرات بتحسين الاسترخاء المعتمد على البطانة للشريان الأورطي وانخفاض ضغط الدم بشكل ملحوظ [33]. على الرغم من أن هذه الدراسات لم تقيس بشكل مباشر تعبير Nrf2 ووظيفته ، إلا أن التأثيرات الملحوظة كانت على الأرجح بسبب تنظيم تعبير Nrf2 والوظيفة التي يسببها SFN.

6. الحماية بوساطة SFN من تصلب الشرايين

تم العثور على تصلب الشرايين في مجموعة من الأمراض القلبية الوعائية ، بما في ذلك احتشاء عضلة القلب ، والسكتة الدماغية ، وأمراض الشرايين الطرفية ، وتظل هذه الأسباب الرئيسية للمراضة والوفيات على مستوى العالم [65 ، 66]. من المقبول عمومًا أن إجهاد القص يلعب دورًا رئيسيًا في تطور تصلب الشرايين المبكر [67]. توجد آفات تصلب الشرايين بشكل مفضل على الجدران الخارجية للفروع والانحناءات الشريانية ، حيث يكون التدفق الموضعي مضطربًا ، حيث يمكن أن يؤدي تدفق الدم الصفحي الثابت (التدفق s) واستمرار إجهاد القص إلى تعديل تعبير الجينات والبروتينات التي تحمي من تصلب الشرايين في البطانية خلايا (EC) [68]. ديكر وآخرون حدد العامل 2 الذي يشبه Krüppel (KLF2) كعامل نسخ ناتج بشكل خاص عن تدفق s في EC. تم تحديد Nrf2 كعامل نسخ ناتج عن القص وهو المسؤول عن التعبير الجيني المضاد للأكسدة. وقد تبين أيضًا أن كلا من عوامل النسخ هذه تم تحفيزهما في مناطق تدفق s في الأوعية الدموية في الجسم الحي. زاد KLF2 من التوطين النووي لـ Nrf2 وشكلت الإجراءات المشتركة لهذين العاملين حوالي 70 ٪ من التعبير الجيني البطاني الناجم عن تدفق s [68]. زكار وآخرون حقق أيضًا فيما إذا كان Nrf2 ينظم تنشيط EC الشرياني. أظهر تلطيخ الوجه أن Nrf2 قد تم تنشيطه في EC في منطقة محصنة من الشريان الأورطي الفأري ولكنه كان موجودًا في شكل غير نشط في EC في موقع حساس للتصلب العصيدي. العلاج باستخدام SFN المنشط Nrf2 في الموقع الحساس في الحيوانات من النوع البري ولكن ليس Nrf2 - / - ، مما يشير إلى أنه يمنع تنشيط EC عبر Nrf2 [35].

يرتبط تصلب الشرايين أيضًا بمرض التهابي طويل الأمد في جدار الشرايين. يرتبط التعبير المتزايد عن جزيئات الالتصاق الخلوي مثل جزيء الالتصاق بين الخلايا -1 (ICAM-1) وجزيء التصاق الخلايا الوعائية -1 (VCAM-1) بزيادة تكاثر VSMC ، مما يؤدي إلى زيادة تكوين الآفة العصبية أو تصلب الشرايين. كيم وآخرون. حقق في تأثير SFN على التعبير عن VCAM-1 في الفئران المستزرعة VSMC. المعالجة المسبقة لـ VSMC لمدة ساعتين باستخدام SFN (1-5 ميكرومترg / mL) عامل نخر الورم المعتمد على الجرعةα- تعبير البروتين الناجم عن VCAM-1. قامت SFN أيضًا بقمع TNF-αالمستحثة في إنتاج ROS داخل الخلايا [34]. كوون وآخرون. مزيد من التحقيق في آثار SFN على تكاثر VSMC والتكوين neointimal في نموذج إصابة الشريان السباتي ووجد أن SFN تمنع TNF-αالمستحثة VCAM-1 mRNA وتعبير البروتين في VSMC [36]. هؤلاء في الجسم الحي و في المختبر أشارت الدراسات التي أجريت على الحيوانات إلى أن SFN له تأثيرات مفيدة ، حيث يقمع الالتهاب داخل آفة تصلب الشرايين. للتحقيق في آثار SFN على التعبير الجيني الالتهابي البطاني في الشريان الأورطي البشري (HAEC) ، Chen et al. أظهر أن TNF-αتم قمع مستويات VCAM-1 mRNA المستحثة والبروتين في HAEC بعد علاج HAEC باستخدام SFN (1-4 ميكرومترM) لمدة ساعة واحدة ، مما يشير إلى أن SFN قد يكون مفيدًا كعامل علاجي لعلاج الأمراض الالتهابية [37].

بالإضافة إلى هذه الآليات الالتهابية ، يشارك الليباز البطاني (EL) أيضًا في تصلب الشرايين- EL وهو عضو في عائلة الليباز ثلاثي الجلسرين ويقلل من مستويات كوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL). كيفيلا وآخرون. أظهر أن SFN تمنع TNF-αتحريض EL بوساطة في الوريد السري البشري EC (HUVEC) ، مما يشير إلى أن SFN قد يكون له تأثير مفيد على مستويات الكوليسترول HDL وهذا من شأنه أن يقلل من خطر الإصابة بتصلب الشرايين [38]. يساهم البروتين الدهني المؤكسد منخفض الكثافة (oxLDL) في تصلب الشرايين من خلال آليات متعددة. هوانغ وآخرون. ذكرت أن العلاج مع SFN (0-10 ميكرومترM) عكس إنتاج ROS الناجم عن oxLDL عن طريق إحداث زيادات تعتمد على الجرعة في مستويات HO-1 ، والتعبير عن الوحدات الفرعية المحفزة والمعدلة لـ GCL ، ومحتوى الجلوتاثيون داخل الخلايا ، ونشاط مراسل ARE-luciferase [69]. بشكل جماعي ، أشارت هذه النتائج إلى أن SFN عدل الالتهاب ونشاط EL ومستويات oxLDL ، وكلها تلعب أدوارًا مهمة في تصلب الشرايين.

ترتبط السمنة باضطراب التمثيل الغذائي ، وهو عامل خطر آخر لتصلب الشرايين والأمراض القلبية الوعائية. تشوي وآخرون. التحقيق فيما إذا كان SFN يمنع السمنة التي يسببها النظام الغذائي عالي الدهون (HFD-) في الفئران C57BL / 6N [70]. تم تغذية الفئران بنظام غذائي طبيعي (ND) أو HFD أو HFD بالإضافة إلى 0.1 ٪ SFN لمدة 6 أسابيع. كانت نسب كفاءة الغذاء وأوزان الجسم أقل في الفئران التي تتغذى على HFD-SFN مقارنة بالفئران HFD. يخفف SFN من السمنة الحشوية التي يسببها HFD ، وتضخم الخلايا الشحمية ، وتراكم الدهون في الكبد. كانت مستويات الكوليسترول الكلي والليبتين ومستويات الدهون الثلاثية في الكبد أقل في الفئران HFD-SFN مقارنة بالفئران HFD. تشير هذه النتائج إلى أن SFN قد تحفز تأثيرات مضادة للسمنة عن طريق تثبيط تكون الشحم [70].

يلعب تراكم الصفائح الدموية دورًا مهمًا في تجلط الدم الشرياني الذي يؤدي إلى تصلب الشرايين والأمراض القلبية الوعائية. تشوانغ وآخرون. أثبت أن SFN يمنع تراكم الصفائح الدموية البشرية ويقلل من تكوين الجلطة تحت ظروف التدفق [71]. أوه وآخرون. وجد أيضًا أن SFN يثبط تراكم الصفائح الدموية اعتمادًا على الجرعة. كشفت مقارنة بين منشطات الصفائح الدموية أن الكولاجين كان أكثر تثبيطًا بواسطة SFN ، مما أدى إلى انخفاض ملحوظ في تنشيط البروتين السكري المستحث بالكولاجين IIb / IIIa وتكوين الثرموبوكسان A2 في المختبر. قلل SFN أيضًا من الانسداد الرئوي الناجم عن الكولاجين والإبينفرين ولكنه لم يؤثر على زمن البروثرومبين في الجسم الحي يشير هذا إلى أن SFN قد يكون عقارًا محتملًا مضادًا للتخثر [72 ، 73].

مجتمعة ، تشير الدراسات التي أجريت على الحيوانات والبشر أعلاه إلى أن تنشيط Nrf2 بواسطة علاج SFN يقلل من تنشيط EC في المواقع الحساسة للتصلب ، وينظم انتقال وانتشار VSMC ، ويقلل من التعبير عن العوامل الالتهابية ، ويمنع السمنة التي يسببها HFD ، وله تأثير مضاد للتخثر. تشير هذه النتائج إلى أن SFN قد توفر عاملًا علاجيًا محتملاً للوقاية من تصلب الشرايين ، وبالتالي تقليل مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية.

7. SFN يحمي من الإصابة بنقص التروية القلبية - ضخه (I / R)

لقد ثبت أن إصابة I / R أمر بالغ الأهمية في أمراض القلب والأوعية الدموية الرئيسية ، مثل السكتة الدماغية واحتشاء عضلة القلب [74]. موخيرجي وآخرون. [10 ، 75] تغذية مجموعة من الفئران بالبروكلي عن طريق الفم. بعد 30 يومًا ، تم التضحية بالفئران وتم إقفار قلوبهم المنعزلة المروية لمدة 30 دقيقة ، تليها ساعتين من ضخه. قدم العلاج بالبروكلي حماية كبيرة للقلب ، كما يتضح من تحسين وظيفة البطين ما بعد الإقفار ، وتقليل حجم احتشاء عضلة القلب ، وانخفاض موت الخلايا المبرمج في عضلة القلب إلى جانب انخفاض كبير في إطلاق السيتوكروم ج ونشاط البروكاسباس 3. تم العثور على هذه التأثيرات الوقائية مرتبطة بالنشاط المعزز لـ Nrf2 [10 ، 75]. وبالمثل ، أظهرت الدراسات اللاحقة أن SFN يحمي من إصابة القلب I / R. وجدوا أن علاج SFN يخفف من النقصان الناجم عن I / R في ديسموتاز Mn-superoxide ، الكاتلاز ، و HO-1 [39 ، 76]. يمكن التوسط جزئيًا في التأثيرات الوقائية لـ SFN ضد إصابة I / R من خلال مسار مضادات الأكسدة Nrf2-Keap1-ARE.

8. SFN يحمي من مرض السكري والمضاعفات التي يسببها السكري

8.1 SFN يحمي من مرض السكري

وصل مرض السكري إلى مستويات وبائية في جميع أنحاء العالم. تم التعرف على المستويات المتزايدة من ROS ، التي تنتجها عائلة NADPH أوكسيديز ، في التسبب في مرض السكري التجريبي والسريري [77 ، 78]. المرضى الذين يعانون من مرض السكري أكثر عرضة للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية مرتين إلى أربع مرات أكثر من أولئك الذين لا يعانون من مرض السكري. دي سوزا وآخرون. تقييم تأثير SFN في مرض السكري الذي يسببه الستربتوزوتوسين (STZ-). أعطيت ذكور فئران ويستار الماء أو 0.1 ، 0.25 ، أو 0.5 ملغم / كغم من SFN بالتزقيم عن طريق الفم قبل حقن STZ (80 مجم / كجم). كان لدى الحيوانات المصابة بمرض السكر مستويات مرتفعة من ثلاثي الجلسرين في الدم واليوريا والكرياتينين ، وكانت جميع جرعات SFN قادرة على عكس هذه التغييرات [40]. كما أدت المعالجة المسبقة مع SFN إلى منع تطور مرض السكري من النوع 1 في الفئران المعالجة بـ STZ وتثبيط السيتوكين الناجم عن β- تلف الخلية [41].

حماية SFN ضد الإجهاد التأكسدي βكما لوحظ تلف الخلايا أو الوفاة في ظل ظروف تجريبية أخرى. على سبيل المثال ، غالبًا ما يتم تقييد زرع الخلايا الجزيرية بسبب سوء الزراعة βبقاء الخلية. تم العثور على SFN لإطالة وقت بقاء هذه الخلايا بشكل كبير من خلال حمايتها من الضرر التأكسدي الناجم عن الزرع [80]. بناءً على الدراسات المذكورة أعلاه ، يمكننا أن نستنتج أن SFN كان لها تأثيرات وقائية على البنكرياس وقد يكون لهذا تطبيق سريري محتمل في تحسين حالة هذا العضو في المتبرعين غير المستقرين من الناحية الديناميكية.

نظرًا لحقيقة أن العوامل المسببة للإصابة بمرض السكري من النوع 2 معقدة ومتعددة الأوجه ، بما في ذلك السمنة ، والالتهاب المزمن الجهازي ، والتشحم الكبدي ، وفرط شحميات الدم ، ومقاومة الأنسولين ، فإن Xu et al. قاموا بالتحقيق في دور Nrf2 في الوقاية من التنكس الدهني الكبدي ومقاومة الأنسولين والسمنة ومرض السكري من النوع 2. انخفضت السمنة وتراكم الدهون في الأنسجة الدهنية البيضاء بشكل كبير في فئران Keap1-knockdown المعالجة بـ HFD ، والتي أظهرت زيادة في التعبير والوظيفة Nrf2 ، مقارنة بالفئران البرية من النوع C57Bl / 6J [81]. بالإضافة إلى ذلك ، بالمقارنة مع الفئران Lep (ob / ob) ، وهي نموذج شائع لنموذج السكري من النوع 2 ، زادت الفئران Lep (ob / ob) -Keap1-knockdown من نشاط Nrf2 وتقلل من تراكم الدهون ، وصغر حجم الخلايا الدهنية ، وانخفاض الجينات المولدة للدهون. التعبير [81]. يحدث تمايز الخلايا الشحمية عن طريق تضخم الخلايا الشحمية ، مما يؤدي إلى السمنة. تشوي وآخرون. [31] أظهر أن SFN يقلل من تراكم قطرات الدهون والدهون الثلاثية في هذه الخلايا الشحمية في خلايا 3T3-L1 ، كما يمنع تكاثر الخلايا الشحمية. تشير هذه النتائج إلى أنه يمكن منع مقاومة الأنسولين ومتلازمة التمثيل الغذائي ومرض السكري من خلال التأثيرات التي تتم بوساطة SFN على تعبير Nrf2 ووظيفته.

8.2 SFN يحمي من المضاعفات التي يسببها مرض السكري

ترتبط مضاعفات مرض السكري بمضاعفات الأوعية الدموية الدقيقة والكبيرة ، وتشمل المضاعفات الرئيسية اعتلال الكلية ، واعتلال الشبكية ، والاعتلال العصبي ، و DCM ، وتصلب الشرايين المتسارع. في الوقت الحالي ، يعتبر الإنتاج المرتفع للجلوكوز من مركبات ROS الوسيطة والأضرار الالتهابية من العوامل المساهمة في مضاعفات مرض السكري. ذكرت مراجعة منهجية أن المكملات مع براعم البروكلي التي تحتوي على مستويات عالية من SFN تزيد من قدرة البلازما المضادة للأكسدة الكلية وتقلل من مؤشر الإجهاد التأكسدي ، وبيروكسيد الدهون ، والدهون الثلاثية في الدم ، ونسبة أوكسيد LDL / LDL للكوليسترول ، وأنسولين المصل ، ومقاومة الأنسولين ، وحساسية المصل العالية. بروتين سي التفاعلي في الجسم الحي. [82]. تُعرَّف الحالة المرضية بأنها متلازمة التمثيل الغذائي ، وهي عامل خطر للإصابة بمرض السكري ومضاعفات مرض الأوعية الدموية القلبية الدماغية. لذلك ، قد يحمي التخفيف من حالة الأكسدة والالتهابات من مرض السكري والمضاعفات الناجمة عن مرض السكري.

اعتلال الكلية السكري هو السبب الأكثر شيوعًا لمرض الكلى في مراحله الأخيرة في جميع أنحاء العالم ويرتبط بزيادة معدلات الاعتلال والوفيات لدى مرضى السكري من النوع 1 والنوع 2 [83]. يؤدي اعتلال الكلية السكري إلى الوفاة المبكرة بسبب الأمراض القلبية الوعائية المتسارعة ومضاعفات أخرى مختلفة [79]. وقد تبين أيضًا أن الأنشطة المزدوجة المضادة للأكسدة والمضادة للالتهابات في SFN تعمل بشكل فعال على تنشيط Nrf2 وعكس أوجه القصور المختلفة التي لوحظت في الاعتلال العصبي السكري التجريبي [44]. زينج وآخرون. درس Nrf2 + / + و Nrf2 - / - مع مرض السكري الذي يسببه STZ. تم إعطاء SFN بعد أسبوعين من حقن STZ وتم تقييم مؤشرات التمثيل الغذائي وهيكل ووظيفة الكلى في 18 أسبوعًا. خففت SFN بشكل كبير الأعراض الشائعة لاضطراب التمثيل الغذائي المرتبطة بمرض السكري في Nrf2 + / + الفئران ولكن ليس في Nrf2 - / - الفئران ، مما يشير إلى أن SFN تعمل عبر تنشيط محدد لمسار Nrf2. علاوة على ذلك ، حسنت SFN الأداء الكلوي وتقليل التغيرات المرضية في الكبيبات في الفئران STZ-Nrf2 + / + [42]. كوي وآخرون. أظهر أيضًا أن حقن SFN (0.5 مجم / كجم يوميًا لمدة 3 أشهر) منع اعتلال الكلية السكري في نموذج فأر مصاب بالسكري من النوع 1 الناجم عن جرعات منخفضة متعددة من STZ [43].

Xue et al. تقييم ما إذا كان تنشيط Nrf2 بواسطة SFN في الأوعية الدموية الدقيقة EC (HMEC-1) يمنع الخلل الأيضي في ارتفاع السكر في الدم. تم تحضين خلايا HMEC-1 بوسائط تحتوي على تركيزات منخفضة وعالية من الجلوكوز (5 و 30 ملي مولار ، على التوالي). تسبب SFN في الانتقال النووي لـ Nrf2 وزيادة التعبير الجيني المرتبط بـ ARE. أدى ارتفاع السكر في الدم إلى زيادة تكوين ROS ، وهو تأثير مرتبط بخلل وظائف الميتوكوندريا ومنعه من قبل SFN [45]. مياو وآخرون. أظهر زيادات كبيرة في الإجهاد التأكسدي والالتهاب في الشريان الأورطي في نموذج السكري من النوع 1 الناجم عن STZ في كل من 3 و 6 أشهر ، مع استجابات تليفية بعد 6 أشهر من مرض السكري. منعت SFN تمامًا هذه التغيرات المسببة لمرض السكري ، كما قامت أيضًا بتنظيم التعبير عن Nrf2 ومضادات الأكسدة في اتجاه مجرى النهر [46].

يعد اعتلال عضلة القلب الناجم عن داء السكري أحد الأنواع الرئيسية لأمراض القلب والأوعية الدموية. قامت مجموعة البحث الخاصة بنا بالتحقيق فيما إذا كانت SFN تمنع DCM. تم تحفيز مرض السكري من النوع 1 في الفئران FVB عن طريق الحقن المتعددة داخل الصفاق بجرعات منخفضة من STZ. عولجت الفئران الضابطة ذات مستوى السكر في الدم والمتوافقة مع العمر مع أو بدون 0.5 مجم / كجم من SFN (Sigma ، L-SFN ، 2.8 ميكرومترمول / كغ) يومياً ، خمسة أيام / أسبوع لمدة 3 أشهر ، ثم يتم الاحتفاظ بها حتى 6 أشهر بعد تحريض مرض السكري. في 3 و 6 أشهر من مرض السكري ، منع SFN بشكل كبير ارتفاع ضغط الدم الناجم عن مرض السكري واختلال وظائف القلب وكذلك منع تضخم القلب الناجم عن مرض السكري والتليف. منع SFN بشكل كامل تقريبًا التلف والتهاب الأكسدة القلبي الناجم عن مرض السكري. قام SFN بتنظيم تعبير Nrf2 ونشاط النسخ ، كما يتضح من زيادة التراكم النووي Nrf2 والفسفرة ، بالإضافة إلى زيادة mRNA وتعبير البروتين عن مضادات الأكسدة النهائية لـ Nrf2. اقترحت هذه النتائج أنه يمكن منع DCM بواسطة SFN عن طريق تنظيم تعبير Nrf2 ونشاط النسخ [47]. تشانغ وآخرون. التحقيق في آثار SFN على تراكم الدهون القلبي الناجم عن مرض السكري من النوع 2 ، وبالتالي ، DCM. خفف علاج SFN بشكل كبير من إعادة تشكيل القلب والخلل الوظيفي ، كما أدى إلى تثبيط تراكم الدهون في القلب بشكل كبير كما تم قياسه بواسطة تلطيخ الزيت الأحمر O ، وتحسين التهاب القلب ، والإجهاد التأكسدي ، والتليف [48].

بناءً على هذه التحسينات ، فإن تنشيط Nrf2 الناجم عن Nrf2 يقاوم ROS الناجم عن الجلوكوز والالتهابات ، مما يحمي من مرض السكري ومضاعفات مرض السكري.

9. آفاق التطبيق السريري لـ SFN في الوقاية من الأمراض القلبية الوعائية

لقد ثبت أن SFN تنتج تأثيرات وقائية ضد الأمراض القلبية الوعائية في المختبر والدراسات الحيوانية [29 ، 34 ، 47 ، 75]. ومع ذلك ، لا توجد دراسات سريرية منهجية في تحديد مستوى الاستهلاك الأمثل من SFN في البشر. هنا ، استنادًا إلى النتائج الحالية للدراسات ، تتم مناقشة جرعة وطريقة تطبيق SFN وعقلانيتها لتوفير أساس لمزيد من التجارب السريرية للوقاية من الأمراض القلبية الوعائية.

نظرًا لأنه يمكن العثور على SFN في النحاس الأصفر مثل البروكلي ، سيكون من المعقول أن يكون لديك نظام غذائي يحتوي على البروكلي للوقاية من الأمراض القلبية الوعائية في المجموعة المدروسة. ولكن ما هي كميات SFN الموجودة في النحاس الأصفر؟ ساها وآخرون ذكرت أن استخراج 100-200 ملغ من مسحوق البروكلي باستخدام سلسلة من خطوات التنقية يوفر جرعة معقولة من SFN (23.5) ميكرومترمول) [84]. كرامر وآخرون أظهر أن الحضانة في الماء في درجة حرارة الغرفة لمدة 24 ساعة مع إضافة 0.8 U من براعم البروكلي الطازجة myrosinase أنتجت 1.69 ميكرومترمول و SFN / غرام الوزن الطازج في المتوسط ​​، على النحو الذي تحدده التحلل المائي على مقاعد البدلاء [85].

نظرًا لأن هذه تؤخذ عن طريق الفم ، فقد تأثرت جرعة SFN أيضًا بتوافرها الحيوي في الجسم. يعد التوافر البيولوجي SFN من المصادر الغذائية عاملاً حاسماً في تحديد فعاليته في البشر. أتويل وآخرون. قام بتقييم امتصاص SFN من مستخلص نبت البروكلي المعالج بـ myrosinase. استهلك الأشخاص براعم البروكلي الطازجة أو المستخلص ، كل منها يوفر 200 ميكرومترmol SFN يوميًا ، كجرعة وحيدة وكجرعتين 100 ميكرومترتؤخذ جرعات المول 12 ساعة على حدة. أظهرت الدراسة أن جرعة 12 ساعة كانت مرتبطة بمستويات أعلى من مستقلب SFN في البلازما في نقاط زمنية لاحقة عن تلك التي تم الحصول عليها بجرعات 24 ساعة. يشير هذا إلى أن الشكل الغذائي وجدول جرعات SFN قد يؤثران على امتصاصه وفعاليته في الإنسان [86].

ثم ، ما هو مقدار SFN الذي ينبغي أن يُقترح استهلاكه من أجل تحقيق مستويات الوقاية من الأمراض القلبية الوعائية؟ لقد أظهرت أن 10 ميكرومتريمكن لـ M SFN حماية خلايا عضلة القلب في المختبر وأن 0.5 مجم / كجم (2.8 ميكرومترmol / kg) يمكن أن تمنع SFN الأمراض القلبية الوعائية في فئران السكري التي يسببها STZ. وفقًا لصيغة التحويل بين الفئران والإنسان [87 ، 88] ، من المفترض أن يكون استهلاك SFN في الإنسان 0.05 مجم / كجم (0.28 ميكرومترمول / كغ) يوميا. أي ، إذا كان الرجل بوزن 70 كجم ، فإن جرعة SFN ستكون 19.6 ميكرومترمول في اليوم ، وستكون جرعة البروكلي الطازجة حوالي 12 جرامًا في اليوم. إنه أقل بكثير من الجرعة (150 ميكرومترمول يوميا [89]) المستخدمة في تجربة الوقاية الكيميائية من السرطان دون إظهار أي آثار سامة [90]. لذلك ، فهذا يعني أن SFN سيكون جيد التحمل إذا تم استخدامه سريريًا في الوقاية من الأمراض القلبية الوعائية.

بشكل جماعي ، يمكن لنظام غذائي يحتوي على SFN ، مثل النحاس ، أن يمنع الأمراض القلبية الوعائية ، ومن السهل الحصول على الاستهلاك المطلوب من SFN ويظهر أنه غير ضار. من المفيد إجراء تجارب سريرية لدراسة التأثيرات والجرعة المثلى من SFN في الوقاية من الأمراض القلبية الوعائية.

10. الاستنتاجات

يلعب الإجهاد التأكسدي دورًا رئيسيًا في الفيزيولوجيا المرضية لاضطرابات القلب. SFN الموجود في الخضروات الصليبية هو أحد مضادات الأكسدة غير المباشرة التي يمكن أن تنشط Nrf2 والجينات المستهدفة في المصب لإحداث تأثيرات مضادة للأكسدة. حددت التجارب على الحيوانات والبشر حماية كبيرة بوساطة SFN من مجموعة من الأمراض القلبية الوعائية ، بما في ذلك ارتفاع ضغط الدم وتصلب الشرايين وإصابة I / R ومرض السكري ومضاعفات مرض السكري (الجدول 1). تشير النتائج المقدمة في هذه المراجعة إلى أن SFN ، وهو مادة كيميائية نباتية معزولة من مستخلصات نبات صالح للأكل بمستوى منخفض من السمية يُفترض أنه يحمي من الأمراض القلبية الوعائية. ولذلك يمكن أن تسهم SFN في الوقاية من الأمراض القلبية الوعائية.


2. IF والمؤشرات الصحية في حيوانات المختبر

عادةً ما تقارن دراسات IF في الحيوانات مجموعة تحكم تغذى على الإعلان بالشهرة مع مجموعة IF في بعض الحالات ، كما يتم تضمين مجموعة (مجموعات) CR اليومية. عادةً ما تكون الفئران والفئران المختبرية في المختبر غير مستقرة ، جنبًا إلى جنب مع التغذية الإعلانية وبيئة غير محفزة ، تجعلها تشبه إلى حد ما الإنسان النمطي & # x0201ccouch potato & # x0201d (Martin et al. ، 2010). من المهم أن نأخذ في الاعتبار عند محاولة استقراء البيانات من دراسات IF على الحيوانات للإنسان ، خاصة عند النظر في الآثار المحتملة لـ IF بين الأشخاص ذوي الوزن الطبيعي. نظاما IF الرئيسيان اللذان تم تطبيقهما على القوارض المختبرية هما صيام اليوم البديل (ADF) و TRF. عند اتباع نظام غذائي ADF ، تظهر الجرذان والفئران أوزانًا أقل في الجسم من تلك الموجودة في عناصر التحكم في التغذية بالشهرة الإعلانية ، حيث يتراوح حجم الانخفاض في وزن الجسم من 5 إلى 10٪ حتى 25 & # x0201330٪ اعتمادًا على سلالة الحيوان (Goodrick وآخرون ، 1983 Anson et al. ، 2003 Wan et al. ، 2003). ربما جاء أول دليل على أن IF قد يمنح فوائد صحية واسعة النطاق من الدراسات التي حافظت فيها الفئران على ADF منذ صغرها ، حيث عاشت ما يقرب من ضعف عمر الفئران التي تتبع نظامًا غذائيًا شهيرًا (Goodrick et al. ، 1982). عندما بدأ ADF في منتصف العمر ، عاشت الفئران 30 & # x0201340٪ أطول من الفئران التي تغذت على الشهرة الإعلانية ، ويمكن زيادة تمديد الحياة هذا عن طريق التمارين المنتظمة (Goodrick et al. ، 1983). يؤدي ADF أيضًا إلى الحفاظ على الوظيفة الإدراكية والوظيفة الحسية الحركية أثناء الشيخوخة في القوارض (Singh et al. ، 2015). يبدو أن التأثير المضاد للشيخوخة لـ IF محفوظ تطوريًا لأن IF يزيد من عمر الأنواع الأدنى مثل النيماتودا (Uno et al. ، 2013).

تم وصف التأثيرات المتعددة لـ IF على تكوين الجسم واستقلاب الطاقة. يحدث انخفاض في مستويات الدهون ، وخاصة الدهون الحشوية ، والاحتفاظ بالكتلة الخالية من الدهون في الجرذان أو الفئران المحفوظة في ADF (Varady et al. ، 2007 Gotthardt et al. ، 2016). تكون نسبة الكتلة الخالية من الدهون / الكتلة الدهنية أكبر بشكل عام في الحيوانات التي تعتمد على نظام ADF الغذائي مقارنة بتلك التي تتبع 30 & # x0201340٪ CR (Gotthardt et al.، 2016). في إحدى الدراسات ، حافظت الفئران التي تتبع نظامًا غذائيًا لوحدة التغذية التلقائية بالمستوى على أوزان جسم مماثلة لتلك الموجودة في الفئران التي تمت تغذيتها بالشهرة ، ولكن ، مع ذلك ، أظهرت تحسينات كبيرة للغاية في استقلاب الجلوكوز (انخفاض مستويات الجلوكوز والأنسولين) وتعبئة الأحماض الدهنية (زيادة & # x003b2-hydroxybutyrate المستويات) التي كانت كبيرة أو حتى أكبر من الفئران التي تتبع نظامًا غذائيًا بنسبة 40 ٪ CR (Anson et al. ، 2003). تنخفض درجة حرارة الجسم بشكل ملحوظ في أيام الصيام مقارنة بأيام التغذية (وان وآخرون ، 2003). في العديد من الدراسات التي أجريت على الحيوانات والبشر ، يزيد IF من حساسية الأنسولين ويحسن تحمل الجلوكوز (Gotthardt et al. ، 2016). في الفئران التي تعاني من فرط البلع والسمنة نتيجة لعامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF) ، يعكس ADF مقاومة الأنسولين ، ويقلل من مستويات تداول الأنسولين واللبتين (دوان وآخرون ، 2003 أ). يحسن IF أيضًا تنظيم الجلوكوز / حساسية الأنسولين في الفئران طويلة العمر Ames Dwarf والفئران المتحولة لهرمون النمو ، مما يدل على الآثار المفيدة لـ IF في الحيوانات التي تحافظ على انخفاض وزن الجسم أثناء الشيخوخة (Arum et al. ، 2014). ومن المثير للاهتمام ، وعلى عكس CR ، أن SIRT1 قد لا تلعب أدوارًا رئيسية في التكيفات الفسيولوجية مع ADF (Boutant et al. ، 2016). ومع ذلك ، في حين أن الغالبية العظمى من دراسات IF في القوارض قد أظهرت العديد من التحسينات في المؤشرات الصحية والحماية من الأمراض المختلفة (انظر أدناه) ، كانت هناك تقارير عن الآثار الضارة لـ IF في بعض نماذج القوارض. على سبيل المثال ، وجدت إحدى الدراسات أن الفئران التي حافظت على نظام غذائي ADF لمدة شهر قد حسنت من تحمل الجلوكوز ، في حين أن الفئران التي تم الحفاظ عليها على ADF لمدة 8 أشهر كان لديها ضعف في تحمل الجلوكوز (Cerqueira et al. ، 2011). حافظت الفئران على IF في الدراسة الأخيرة على وزن جسم أقل من الفئران التي تم تغذيتها بالشهرة ، ولم يتم تحديد الآلية المسؤولة عن عدم تحمل الجلوكوز الواضح على الرغم من انخفاض وزن الجسم. تم الإبلاغ أيضًا عن أن IF له تأثيرات ضارة على استقلاب الجلوكوز في فئران فرط كوليسترول الدم (منخفضة الكثافة تعاني من نقص مستقبلات البروتين الدهني) (Dorighello et al. ، 2014) ، على عكس التأثيرات المفيدة الواضحة لـ ADF على استقلاب الدهون والجلوكوز في القوارض البرية من النوع والمواضيع البشرية (فارادي وآخرون ، 2009 أ ، 2009 ب).

تم توثيق العديد من التغييرات في الهرمونات المنتشرة في الدراسات التي أجريت على الحيوانات لـ IF. تنخفض مستويات اللبتين والأنسولين المنتشرين ، وتزداد مستويات الأديبونيكتين في الحيوانات التي تتبع نظام ADF الغذائي (Duan et al.، 2003a Varady et al.، 2010 Wan et al.، 2010). ترتفع مستويات الكورتيكوستيرون بشكل كبير في الفئران استجابةً لـ ADF (Wan et al. ، 2003) ولكن على عكس الإجهاد المزمن الذي لا يمكن السيطرة عليه (مثل الإجهاد النفسي الاجتماعي) ، لا يؤثر الكورتيكوستيرون سلبًا على الخلايا العصبية في أدمغة الحيوانات في ADF. لقد ثبت أن الإجهاد المزمن الذي لا يمكن السيطرة عليه يقلل من التعبير عن مستقبلات القشرانيات المعدنية (MR) ، في حين أن مستويات مستقبلات الجلوكوكورتيكويد (GR) مستدامة ، في الخلايا العصبية الحُصينية مما يزيد من تعرض الخلايا العصبية للإجهاد السام الاستثنائي والتمثيل الغذائي (McEwen ، 2007). من ناحية أخرى ، يقلل IF من التعبير عن GR مع الحفاظ على MR ، والذي من المتوقع أن يعزز اللدونة التشابكية ومقاومة الإجهاد العصبي (Lee et al. ، 2000 Stranahan et al. ، 2010). تم الإبلاغ عن تأثير ADF على مستويات الهرمونات الجنسية ووظيفة الغدد التناسلية في الفئران ، مع زيادة مستويات هرمون التستوستيرون في الذكور ولكن ليس في الإناث ، والتغيرات الملحوظة في التعبير الجيني في الغدد التناسلية للذكور مقارنة بالإناث (مارتن وآخرون ، 2009).

يستجيب نظام القلب والأوعية الدموية للجرذان والفئران إلى IF بطريقة مشابهة جدًا لاستجاباته للتدريب على التمارين الهوائية (Scheuer and Tipton ، 1977). في غضون أسبوع واحد من بدء ADF في الفئران ، ينخفض ​​معدل ضربات القلب أثناء الراحة وضغط الدم بشكل كبير ، ويستمر في الانخفاض خلال أسبوعين ، ويظل منخفضًا في كل من أيام الصيام والتغذية (Wan et al. ، 2003). ومع ذلك ، في غضون 1 & # x020132 أسبوعًا بعد العودة إلى نظام غذائي إعلاني ، يعود معدل ضربات قلب الفئران التي كانت تتبع نظام ADF سابقًا إلى مستويات النظام الغذائي قبل ADF ، مما يشير إلى أن الفائدة على صحة القلب والأوعية الدموية لا تستمر بعد فترة IF (Mager et آل ، 2006). يتم التوسط في خفض معدل ضربات القلب استجابةً لـ IF من خلال زيادة النغمة السمبتاوي ، أي تعزيز نشاط الخلايا العصبية الكولينية في جذع الدماغ للسيارة (Mager et al. ، 2006 Wan et al. ، 2014). تأثيرات IF على معدل ضربات القلب ليست مجرد نتيجة لتقييد السعرات الحرارية ، لأن الفئران التي يتم الاحتفاظ بها على ADF مقيدة بالسعرات الحرارية بشكل معتدل فقط (10 & # x0201320٪) ومع ذلك تظهر انخفاضًا أكبر في معدل ضربات القلب أثناء الراحة مقارنة بالفئران عند 40٪ من السعرات الحرارية اليومية. تقييد (ماجر وآخرون ، 2006). من المعروف أن زيادة إشارات BDNF تحدث استجابة لكل من التمرين و IF ، ويمكن أن يقلل BDNF من معدل ضربات القلب عن طريق زيادة نشاط الخلايا العصبية القلبية في جذع الدماغ (Wan et al. ، 2014). لذلك تشير البيانات المتاحة إلى سيناريو يحفز فيه IF والتمرين إشارات BDNF والتي تؤدي بدورها إلى تعزيز النشاط في الخلايا العصبية الكولينية في جذع الدماغ وما يترتب على ذلك من انخفاض في معدل ضربات القلب أثناء الراحة وضغط الدم ، وزيادة تقلب معدل ضربات القلب. لقد ثبت أيضًا أن IF يعزز التكيف مع الإجهاد القلبي الوعائي في نماذج الفئران من الإجهاد الذي لا يمكن السيطرة عليه (Wan et al. ، 2003). تشير التأثيرات المتشابهة بشكل ملحوظ للتمرينات الرياضية و IF على معدل ضربات القلب وضغط الدم إلى أن كلا النوعين من تحدي الطاقة الحيوية المتقطع يمكن أن يعزز صحة القلب والأوعية الدموية واللياقة البدنية المثلى.

إذا كان له تأثير على سلوك الحيوان والإيقاعات اليومية التي قد يكون لها تأثير على الصحة العامة وطول العمر. يتم تنظيم استقلاب الطاقة بطريقة يومية كما هو موضح بواسطة التذبذبات اليومية في جميع الهرمونات المنظمة للطاقة الرئيسية بما في ذلك الأنسولين واللبتين والكورتيكوستيرون والأديبونكتين (رامزي وباس ، 2011). يمكن أن يكون لتوقيت الوجبة تأثير كبير على إيقاعات الساعة البيولوجية ويمكن أن يغير IF جوانب السلوك اليومية (على سبيل المثال ، مستويات النشاط). على سبيل المثال ، عندما يتم توفير الطعام لبضع ساعات فقط في وقت محدد كل يوم ، تظهر الحيوانات نشاطًا متزايدًا خلال الفترة الزمنية 1 & # x020132h التي تسبق وقت إطعامها (ستيفان ، 2002). قد تحدث تأثيرات IF على التنظيم اليومي لاستقلاب الطاقة والسلوك نتيجة للتغيرات في الخلية الأساسية & # x02018clock & # x02019 الجهاز الجزيئي في الأنسجة المحيطية و / أو مركزي (النواة فوق التصالبية) مراكز التحكم اليومية (Froy and Miskin ، 2010 ). فيما يتعلق بـ ADF ، اقترح Froy و Miskin (2010) أنه عندما يتم توفير الطعام أو سحبه خلال النهار ، فإن النواة فوق التصالبية تتحكم في إيقاعات التمثيل الغذائي والسلوكية ، بينما عند وضع الطعام أو سحبه أثناء الليل ، تكون الساعة الطرفية هي المسيطرة.بالإضافة إلى التأثيرات على منطقة ما تحت المهاد والمحيط ، هناك دليل ناشئ على أن التمرينات الرياضية و IF يمكن أن تؤثر على فسيولوجيا الميتوكوندريا في الخلايا العصبية في الحُصين ومناطق الدماغ الأخرى من خلال الآليات التي تنطوي على زيادة التكوُّن الحيوي للميتوكوندريا ومقاومة إجهاد الميتوكوندريا بوساطة BDNF و PGC-1 & # x003b1 (منظم رئيسي للجينات المشاركة في التكوين الحيوي للميتوكوندريا) و sirtuin 3 (SIRT3 وهو بروتين ميتوكوندريا ديستيلاز يثبط الإجهاد التأكسدي والاستماتة) (Cheng et al. ، 2012 ، 2016). قد تساهم التعديلات الأيضية الأخيرة للخلايا العصبية في تحسين الوظيفة الإدراكية للقوارض المحفوظة في ADF مقارنة بتلك التي تتغذى على الإعلانات (Li et al. ، 2013).

الاستنتاج العام الذي يمكن استخلاصه من البيانات المتاحة من الدراسات على الحيوانات هو أن IF غير الطوعي كان تحديًا أساسيًا أثناء تطور الحيوانات ، وبالتالي فإن الدماغ وأنظمة الأعضاء الأخرى تستجيب بشكل تكيفي لـ IF بطرق تحسن قدرات الفرد لتحسين أدائهم ومقاومتهم للإصابة والأمراض.

2.1. IF والأمراض المرتبطة بالعمر في النماذج الحيوانية

2.1.1. داء السكري

وببساطة ، يمكن للـ IF الوقاية من المرض وعلاجه في نماذج القوارض من داء السكري من النوع 2. عندما تتغذى الجرذان الرملية على نظام غذائي غني بالدهون فإنها تطور مقاومة الأنسولين ومرض السكري ، والذي يمكن تحسينه من خلال الحفاظ على نظام غذائي لمدة 8 ساعات / يوم TRF (أي 16 ساعة من الصيام كل يوم) (Belkacemi et al. ، 2010). وبالمثل ، عندما يتم الحفاظ على الفئران C57BL / 6 على نظام غذائي غني بالدهون يتم تغذيتها على الشهرة ، فإنها تصاب بفرط أنسولين الدم والسمنة والالتهاب الجهازي ، وكلها يتم منعها عن طريق تقييد توافر الطعام إلى 8 ساعات / يوم (Hatori et al. ، 2012). لا يرجع التأثير الأخير المضاد للسكري لـ TRF إلى تقييد السعرات الحرارية لأن الفئران التي قدمت الطعام لمدة 8 ساعات فقط / يوم تستهلك نفس كمية الطعام مثل الفئران الضابطة التي تتغذى على الشهرة. على غرار الفئران التي تعاني من نقص اللبتين والفئران المتحولة لمستقبلات اللبتين ، تكون الفئران ذات المستويات المنخفضة من BDNF شديدة البلع وتطور مقاومة الأنسولين ومرض السكري (Kernie et al. ، 2000). الإعطاء اليومي لعامل BDNF داخل الصفاق للفئران المتحولة لمستقبلات اللبتين ، وعكس السمنة ومرض السكري (ناكاجاوا وآخرون ، 2003). عندما يتم الحفاظ على الفئران المصابة بداء السكري BDNF + / & # x02212 في نظام غذائي ADF ، تنخفض مستوياتها المنتشرة من الجلوكوز والأنسولين واللبتين ، ويتم تطبيع تحمل الجلوكوز (Duan et al. ، 2003a). ومن المثير للاهتمام ، أن IF يمكن أن يخفف من عجز الأنسولين وعدم تحمل الجلوكوز في نموذج الفئران من النوع الأول من داء السكري من خلال آلية تتضمن الحفاظ على خلايا البنكرياس و # x003b2 (Belkacemi et al. ، 2012). على الرغم من أنه لم يتم إثباته بعد ، فمن المحتمل أن تعزيز مقاومة الإجهاد الخلوي بواسطة IF يحمي & # x003b2- الخلايا ، كما ورد في دراسات تأثيرات IF على أنواع الخلايا الأخرى (على سبيل المثال ، خلايا عضلة القلب والخلايا العصبية) (Mattson و Wan ، 2005 ماتسون ، 2015).

تتضمن الآلية الخلوية والجزيئية التي بواسطتها IF منع مرض السكري وعكسه ، حساسية متزايدة لإشارات مستقبلات الأنسولين بحيث يحفز الأنسولين بسهولة أكبر امتصاص الجلوكوز عن طريق خلايا العضلات والكبد ، وربما أنواع الخلايا الأخرى بما في ذلك الخلايا العصبية (Sequea وآخرون ، 2012). قد تشمل التغييرات في مسارات الإشارات الأخرى المتأثرة بـ IF في نوع واحد أو أكثر من الخلايا: تخفيضات إشارات mTOR تحسين تحفيز وظيفة الميتوكوندريا للتكوين الحيوي للميتوكوندريا والتنظيم الأعلى لـ CREB و BDNF ومسارات الالتهام الذاتي (Descamps et al. ، 2005 Cheng et al. ، 2012، 2016 Hatori et al.، 2012 Longo and Mattson، 2014 Yuen and Sander، 2014). يحدث التهاب أجهزة أعضاء متعددة في مرض السكري (Guo ، 2014) ، ويمكن أن يوقف IF الالتهاب (Arumugam et al. ، 2010) مما قد يساهم في التأثيرات المضادة للسكري لـ IF.

2.1.2. أمراض القلب والأوعية الدموية

تم توثيق التأثيرات الواقية للقلب العميقة لـ IF في دراسات الجرذان والفئران. في نموذج احتشاء عضلة القلب (ربط الشريان التاجي MI) ، أظهرت الفئران التي تم الاحتفاظ بها في ADF لمدة 3 أشهر قبل احتشاء عضلة القلب انخفاضًا في حجم احتشاء عضلة القلب وتم تقليل عدد الخلايا المبرمج في المنطقة المعرضة للخطر (penumbra) ما يقرب من 75 ٪ مقارنة بفئران التحكم في الإعلانات الإعلانية (Ahmet et al. ، 2005). أظهرت تحليلات تخطيط صدى القلب الطولي بعد MI أن إعادة تشكيل البطين الأيسر وتمدد احتشاء حدث في الفئران التي تتبع نظام غذائي إعلاني ، ولكن ليس في تلك التي تتبع نظام ADF الغذائي. على غرار الفئران ، قام ADF بحماية قلب الفأر من الضرر الناجم عن Mi (Godar et al. ، 2015). على عكس الفئران من النوع البري ، لم يحمي ADF قلوب الفئران المصابة بخلل الالتهام الذاتي (الفئران الطافرة غير المتجانسة المصباح 2). بدلاً من ذلك ، أدى ADF إلى تفاقم تلف عضلة القلب في الفئران التي تعاني من نقص المصباح 2 ، مما يشير إلى أن تحفيز الالتهام الذاتي يتوسط الإجراءات الواقية للقلب في ADF (Godar et al. ، 2015). تم الإبلاغ عن IF أيضًا لتحسين بقاء واستعادة وظائف القلب بشكل كبير في الفئران عندما بدأ بعد أسبوعين من احتشاء عضلة القلب الناجم عن انسداد الشريان التاجي الأيسر (Katare et al. ، 2009). في حين أن أكثر من 75٪ من الفئران التي خضعت لنظام ADF نجت خلال 8 أسابيع بعد فترة MI ، نجا أقل من 25٪ من الفئران التي كانت تتبع نظامًا غذائيًا عاديًا. تتوافق البيانات المتعلقة بآلية عمل IF في الدراسة الأخيرة مع مشاركة الهرمونات / استجابات الإجهاد الخلوي التكيفية في تلك المستويات من HIF-1 & # x003b1 و BDNF و VEGF التي تم رفعها بشكل ملحوظ في أنسجة عضلة القلب للفئران على IF مقارنة بتلك المستويات. على حمية التحكم.

عندما بدأ في الفئران البالغة من العمر شهرين ، قام ADF بحماية القلب من الزيادات المرتبطة بالعمر في الالتهاب والإجهاد التأكسدي والتليف (Castello et al. ، 2010). تم منع الزيادات المرتبطة بالعمر في خلايا عضلة القلب ERK1 / 2 و PBK7 كينازات ، ونشاط عامل نسخ STAT3 المتغير ، بواسطة ADF (Castello et al. ، 2011). يبدو أن فوائد IF على وظيفة القلب أثناء الشيخوخة محفوظة بشكل كبير حيث تم الإبلاغ عن أن TRF يمكن أن يخفف من تدهور وظائف القلب أثناء الشيخوخة في ذباب الفاكهة (Gill et al. ، 2015). من ناحية أخرى ، تم الإبلاغ عن أنه عند الاحتفاظ بها في ADF لمدة 6 أشهر ، تظهر الفئران انخفاضًا في الامتثال الانبساطي البطين الأيسر ودليل على تناقص احتياطي القلب (Ahmet et al. ، 2010). ومع ذلك ، فإن تفسير النتائج الأخيرة غير واضح لأن الفئران الموجودة على ADF كانت تزن أقل بكثير من وزن الفئران التي تغذت على الشهرة ، وبالتالي قد تتطلب إنتاجًا قلبيًا أقل لدعم متطلباتها عند عيش حياة مستقرة في أقفاص المختبر.

في البشر ، يرتبط ارتفاع ضغط الدم وانخفاض معدل ضربات القلب ومقاومة الأنسولين وفرط شحميات الدم بزيادة مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية والسكتة الدماغية (DeFronzo and AbdulGhani، 2011). يقلل IF من ضغط الدم (Wan et al. ، 2003) ، ويزيد من تقلب معدل ضربات القلب (Mager et al. ، 2006) ويقلل من مقاومة الأنسولين (Wan et al. ، 2003 Belkacemi et al. ، 2010) في القوارض المختبرية. قد ينتج عن انخفاض ضغط الدم ، جزئيًا ، توسع الأوعية الدموية المعتمد على الخلايا البطانية الوعائية (Razzak et al. ، 2011). قد ينتج التباين المتزايد في معدل ضربات القلب في الفئران المحفوظة على ADF عن تعزيز نشاط الخلايا العصبية القلبية الكولينية في جذع الدماغ (Mager et al. ، 2006 Wan et al. ، 2014). تنخفض مستويات الكوليسترول والدهون الثلاثية المنتشرة في الحيوانات التي تتبع نظام ADF و TRF (فارادي وآخرون ، 2007 Belkacemi et al. ، 2012 Chaix et al. ، 2014). TRF يحمي الفئران من السمنة والمتلازمة الأيضية الناتجة عن استهلاك الأنظمة الغذائية المسببة لتصلب الشرايين بما في ذلك نظام غذائي غني بالدهون والجلوكوز ونظام غذائي عالي الفركتوز (Chaix et al. ، 2014). ترتبط التأثيرات الأخيرة لـ TRF بانخفاض محتوى الدهون الثلاثية في الكبد ، وتداول مستويات اللبتين والدهون الثلاثية ، وانخفاض مستويات السيتوكينات المسببة للالتهابات في الأنسجة الدهنية. علاوة على ذلك ، فإن الأداء البدني لفئران TRF في اختبار Rotarod واختبار التحمل على جهاز المشي يتفوق على الفئران التي تمت تغذيتها بالشهرة الإعلانية (Chaix et al. ، 2014) ، مما يشير إلى أن IF يمكن أن يعزز اللياقة البدنية. تم إجراء الاختبارات الأخيرة أثناء مرحلة التغذية لفترة التغذية المضغوطة (9 ساعات) اليومية مما يشير إلى أن المحرك المحسن وأداء التحمل لم يكن بسبب حالة التغذية للفئران.

2.1.3. الاضطرابات العصبية

التقدم في العمر هو عامل الخطر الرئيسي لمرض الزهايمر ومرض # x02019 (AD) ومرض باركنسون (PD) والسكتة الدماغية (Yankner et al. ، 2008). يُعتقد أن تنكس وموت الخلايا العصبية التي تحدث في كل من هذه الاضطرابات تنطوي على ضعف وظيفة الميتوكوندريا ، والتلف التأكسدي ، واختلال وظيفة الجسيمات الحالة ، وتنظيم خلل التنظيم في التوازن الخلوي للكالسيوم. تشير الأدلة التجريبية أيضًا إلى أن فرط استثارة الخلايا العصبية يساهم في زوالها في عملية تسمى الإثارة السمية (ماتسون ، 2003). قبل العصر الحالي للحيوانات المعدلة وراثيًا ، استندت النماذج التجريبية للاضطرابات التنكسية العصبية إلى إعطاء السموم العصبية التي تسبب انحطاطًا انتقائيًا نسبيًا لواحد أو أكثر من مجموعات الخلايا العصبية التي تتدهور في المرض البشري. تشتمل نماذج PD على إعطاء السموم MPTP و 6-hydroxydopamine و rotenone التي تثبط مركب الميتوكوندريا I وتسبب انحطاط الخلايا العصبية الدوبامينية. تشمل النماذج ذات الصلة بمرض الزهايمر آفات الحُصين التي تسببها السموم المثيرة (ناهضات مستقبلات الغلوتامات) وحمض الكينيك وحمض الدومويك. إن السموم 3-nitropropionic acid (3NPA) و malonate هي مثبطات لنزعة هيدروجين السكسينات (المركب II في سلسلة نقل الإلكترون في الميتوكوندريا) التي تقتل بشكل انتقائي الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة الخطية ، وهي الخلايا العصبية الأكثر تضررًا في مرض هنتنغ تون & # x02019s (HD). في التسعينيات ، بدأت الدراسات لاختبار الفرضية العامة القائلة بأن الشيخوخة هي عامل الخطر الرئيسي للاضطرابات التنكسية العصبية ، ولأن إذا كان بإمكانها مواجهة عمليات الشيخوخة ، فإن IF قد تحمي الخلايا العصبية في النماذج الحيوانية من الاضطرابات (انظر Mattson ، 2012 للمراجعة ).

عندما يتم الحفاظ على الفئران في ADF لعدة أشهر قبل إعطاء حمض الكينيك ، فإن الخلايا العصبية في الحُصين لديها أكثر مقاومة للانحلال والتعلم وتم تحسين عجز الذاكرة (Bruce-Keller et al. ، 1999). الفئران الموجودة على ADF هي أيضًا أكثر مقاومة لـ 3NPA و malonate ، وتظهر اختلالًا حركيًا أقل وتنكسًا أقل للخلايا العصبية المخطط لها ، مما يشير إلى تطبيق علاجي محتمل لمرضى HD (Bruce-Keller et al. ، 1999). الفئران التي يتم الاحتفاظ بها في ADF لعدة أشهر هي أكثر مقاومة لـ MPTP كما يتضح من انخفاض فقدان الخلايا العصبية الدوبامينية وتحسين النتائج الوظيفية في نموذج PD (Duan and Mattson ، 1999). علاوة على ذلك ، فإن قرود الريسوس التي تم الحفاظ عليها في CR لمدة 6 أشهر عانت من ضعف حركي أقل ونضوب أقل للدوبامين (Maswood et al. ، 2004). في الدراسة الأخيرة ، تم رفع مستويات عاملين تغذيين عصبيين معروفين بحماية الخلايا العصبية الدوبامينية ضد MPTP (عامل التغذية العصبية المشتق من خط الخلايا الدبقية وعامل التغذية العصبية) في المخطط المصاب بالقردة CR مقارنة بتلك الموجودة في نظام التحكم الغذائي.

تم إنشاء العديد من نماذج الفئران المعدلة وراثيًا من AD والتي تظهر تراكمًا مرتبطًا بالعمر لـ A & # x003b2 بدون أو مع علم أمراض تاو ، وما يرتبط بها من عجز في التعلم والذاكرة. الفئران من هذا النوع & # x02018AD & # x02019 تعبر عن طفرات AD العائلية في & # x003b2-amyloid السلائف البروتين (APP) وحدها أو بالاشتراك مع طفرة AD presenilin 1 العائلية. يتم إنشاء A & # x003b2 من APP عن طريق الانقسامات الإنزيمية المتسلسلة بواسطة & # x003b2- و 7-secretases ، و presenilin 1 هو الوحدة الفرعية الإنزيمية لمركب إنزيم 7-secretase (Mattson ، 1997). عندما تم الحفاظ على الفئران 3xTgAD (التي تعبر عن طفرات APP و presenilin 1 و Tau) لمدة عام واحد على وجبات 40 ٪ CR أو ADF بدءًا من عمر 5 أشهر ، فإنها لم تتطور إلى الضعف الإدراكي الذي أظهرته الفئران 3xTgAD التي تم تغذيتها بالشهرة ( Halagappa et al. ، 2007). ومن المثير للاهتمام ، أنه في حين تم تقليل مستويات تراكم A & # x003b2 و Tau في أدمغة الفئران 3xTgAD في نظام CR الغذائي ، لم يتم تقليلها في الفئران 3xTgAD على نظام ADF الغذائي ، مما يشير إلى أن IF يمكن أن يحمي الخلايا العصبية من الاختلال الوظيفي حتى في وجود A & # x003b2 و أمراض تاو. أظهرت دراسات أخرى أيضًا أن CR يمكن أن يخفف من مرض A & # x003b2 في أدمغة الفئران المتحولة APP (Patel et al. ، 2005 Wang et al. ، 2005). الآلية (الآليات) التي تحمي IF من الخلل الوظيفي المشبكي والعجز المعرفي في نماذج الفئران للإصابة بمرض الزهايمر غير معروفة ، ولكنها قد تشمل تخفيضات في الإجهاد التأكسدي ، والحفاظ على وظيفة الميتوكوندريا وزيادة إشارات عامل التغذية العصبية والالتهام الذاتي لأن: IF يحفز التعبير عن مضادات الأكسدة الإنزيمات والعوامل التغذوية العصبية بما في ذلك BDNF و FGF2 (Arumugam et al. ، 2010) BDNF يحفز التكوُّن الحيوي للميتوكوندريا (Cheng et al. ، 2012) إذا كان ينظم الالتهام الذاتي (Godar et al. Mark et al.، 1997 Caccamo et al.، 2010 Liu et al.، 2013) and autophagy (Majumder et al.، 2011 Lin et al.، 2013) يمكن أن تحمي الخلايا العصبية في النماذج التجريبية لمرض الزهايمر.

تسبب الطفرات في & # x003b1-synuclein بعض حالات PD العائلي. تظهر العديد من سلالات الفئران المعدلة وراثيًا التي تفرط في التعبير عن النوع البري أو الإنسان المتحور & # x003b1-synuclein تراكمًا تدريجيًا لـ & # x003b1-synuclein في الخلايا العصبية ، والخلل الوظيفي الحركي والموت (Crabtree and Zhang ، 2012). تعرض الفئران التي تعبر عن الطفرات (A53T) و # x003b1-synuclein ضعف التنظيم الذاتي لمعدل ضربات القلب الذي يتميز بارتفاع معدل ضربات القلب أثناء الراحة المرتبط بتراكم & # x003b1-synuclein في جذع الدماغ وتقليل نغمة parympa-thetic (cardiovagal) (Griffioen et al . ، 2013). أدت صيانة الفئران الطافرة & # x003b1-synuclein على ADF إلى عكس العجز اللاإرادي ، في حين أدى اتباع نظام غذائي عالي الدهون إلى تفاقم العجز اللاإرادي (Griffioen et al. ، 2013). تمشيا مع النتائج الأخيرة ، سارع اتباع نظام غذائي غني بالدهون إلى ظهور الخلل الوظيفي الحركي وأمراض جذع الدماغ في سلالة أخرى من الفئران الطافرة & # x003b1-synuclein ، والتي ارتبطت بانخفاض نشاط كينازات المعروف أنها متورطة في إشارات عامل التغذية العصبية (Rotermund et آل ، 2014). بالإضافة إلى تعزيز عامل التغذية العصبية / إشارات BDNF ، قد يقاوم IF العمليات المسببة للأمراض المرتبطة بـ PD عن طريق تحفيز الالتهام الذاتي. في الواقع ، تثبيط mTOR مع الراباميسين ، الذي يحفز الالتهام الذاتي ، ويقلل من الإجهاد التأكسدي والضرر المشبكي ، ويحسن وظيفة المحرك في نموذج فأر قائم على تراكم السينوكلين & # x003b1 من PD (باي وآخرون ، 2015).

تظهر الفئران المتحولة هنتنغتين تنكسًا تدريجيًا للخلايا العصبية المخططية والقشرية ، كما قللت من التعبير عن BDNF في مناطق الدماغ هذه ومقاومة الأنسولين المحيطية. عندما بدأ قبل ظهور الخلل الوظيفي الحركي في الفئران المتحولة من نوع هنتنغتين ، يزيد ADF من مستويات BDNF في الدماغ ، ويطبيع التمثيل الغذائي للجلوكوز ويؤخر بشكل كبير بداية توليد الخلايا العصبية والخلل الوظيفي الحركي (Duan et al. ، 2003b). في حين أن ADF مفيد في النماذج الحيوانية من AD و PD و HD ، فقد تم الإبلاغ عن أنه ليس مفيدًا ، وبدلاً من ذلك يؤدي إلى تفاقم الخلل الوظيفي الحركي في نموذج الماوس المعدّل وراثيًا للتصلب الجانبي الضموري (ALS) حيث تفرط الفئران في التعبير عن شكل متحور من النحاس. / ديسموتاز أكسيد الزنك الفائق الذي يسبب ALS العائلي في البشر (Pedersen and Mattson ، 1999). أحد الأسباب المحتملة لعدم وجود فائدة في نموذج ALS هو أن الخلايا العصبية المصابة في ALS (الخلايا العصبية الحركية السفلية والعلوية) غير قادرة على الاستجابة بشكل تكيفي لتحدي الطاقة الحيوية المتمثل في الصيام.

أظهرت العديد من الدراسات أنه عند البدء قبل الإهانة الدماغية ، يمكن أن يقلل ADF من تلف الدماغ ويحسن النتائج الوظيفية في النماذج الحيوانية للسكتة الدماغية (Yu and Mattson، 1999 Arumugam et al.، 2010). لم يتم إنشاء الآليات الخلوية والجزيئية التي تحمي IF خلايا الدماغ من السكتة الدماغية بشكل كامل ولكنها تتضمن تنظيمًا أعلى للتعبير عن العوامل التغذوية العصبية (BDNF و FGF2) ، والإنزيمات المضادة للأكسدة (الهيم أوكسيجيناز 1) والبروتينات المرافقة (HSP70 و GRP78) (أروموجام وآخرون ، 2010). قد يؤدي انخفاض الالتهاب أيضًا إلى التوسط في التأثيرات المفيدة لـ IF في نماذج السكتة الدماغية كما هو موضح من خلال انخفاض مستويات السيتوكينات المنشطة للالتهابات (TNF & # x003b1 و IL1 - & # x003b2 و IL6) وقمع & # x02018inflammasome & # x02019 (Arumugam et al. ، 2010 فان وآخرون ، 2014). في الواقع ، يمكن أن يخفف IF من الإجهاد التأكسدي الدماغي والضعف الإدراكي الناجم عن عديدات السكاريد الدهنية في نموذج حيواني للالتهاب الجهازي (Vasconcelos et al. ، 2014 ، 2015). قد يساهم الانخفاض في مستويات اللبتين وزيادة مستويات الكيتونات أيضًا في الحماية العصبية بواسطة IF في نماذج السكتة الدماغية (Manzanero et al. ، 2014). يبقى أن نحدد ما إذا كان IF بعد السكتة الدماغية سيعدل النتيجة الوظيفية / التعافي في النماذج الحيوانية ، والذي سيكون من الأهمية بمكان معرفته عند النظر في ما إذا كان من المحتمل أن يفيد IF مرضى السكتة البشرية أم لا.

تم الإبلاغ عن IF لتحسين النتائج في النماذج الحيوانية للإصابة الرضحية للجهاز العصبي ، وكذلك في نماذج الاعتلال العصبي المحيطي. في نماذج الفئران لإصابة الحبل الشوكي العنقي غير المكتملة وإصابة كدمة الصدر ، بدأ ADF قبل الإصابة واستمر بعد ذلك في تحسين النتائج الوظيفية بشكل كبير وتقليل حجم آفة الحبل الشوكي (Plunet et al. ، 2010 Jeong et al. ، 2011). كان ADF مفيدًا أيضًا عندما بدأ بعد إصابة الحبل الشوكي بكدمة صدرية (Jeong et al. ، 2011). ومع ذلك ، في نموذج فأر لإصابة الحبل الشوكي ، لم تؤثر ADF بشكل كبير على النتيجة الوظيفية أو حجم آفة الحبل الشوكي (Streijger et al. ، 2011). سبب فعالية ADF في نماذج الفئران ، ولكن ليس في نموذج الفئران ، غير واضح ويستحق مزيدًا من التحقيق. كما هو الحال مع إصابات النخاع الشوكي ، تعد إصابات الدماغ الرضية سببًا رئيسيًا للإعاقة والوفاة ، لا سيما في الأفراد النشطين الشباب. بينما لم يتم تقييم IF (في حد ذاته) في نماذج الحيوانات لإصابات الدماغ الرضية ، فقد تم الإبلاغ عن أن CR (التغذية اليومية المحدودة مع انخفاض بنسبة 30 ٪ في السعرات الحرارية) بدأت قبل 4 أشهر من الإصابة ، مما قلل من مدى تلف الدماغ ، تحسن العجز الإدراكي ، ومستويات BDNF المرتفعة في القشرة الدماغية والحصين المصابة (ريتش وآخرون ، 2010). أخيرًا ، أوضحت الدراسات الحديثة التأثير المحتمل لـ IF على صحة الأعصاب الطرفية ومقاومة الأمراض. في نموذج فأر لمرض اعتلال الأعصاب المحيطي المزيل للميالين من النوع 1A (فئران Trembler) ، أدت 5 أشهر من ADF إلى تحسين الأداء الحركي وزيادة myeli-state وتقليل تراكم مجاميع البروتين PMP22 (Madorsky et al. ، 2009 ). تشير النتائج الإضافية إلى أن التأثيرات المفيدة لـ IF على صحة الأعصاب الطرفية ومقاومة الأمراض يتم توسطها جزئيًا عن طريق التنظيم الأعلى للالتهام الذاتي وآليات مراقبة جودة البروتين ذات الصلة (Lee and Notterpek ، 2013).

2.1.4. سرطان

في الآونة الأخيرة ، أظهرت سلسلة من الدراسات على نماذج حيوانية أن الصيام الدوري (PF) لمدة يومين أو أكثر يمكن أن يكون فعالًا مثل العلاج الكيميائي في تأخير تطور مجموعة واسعة من السرطانات ، ولكن الأهم من ذلك أنه يمكن أن يحمي الخلايا الطبيعية من التأثيرات السامة. من أدوية العلاج الكيميائي أثناء توعية الخلايا السرطانية للعلاج (Raffaghello et al.، 2008 Lee et al.، 2012 Safdie et al.، 2009 Dorff et al.، 2016 Lee and Longo، 2011).كان النظام الغذائي المقيد بشدة والذي يحاكي PF والذي بدأ في منتصف العمر فعالًا في التسبب في انخفاض كبير في حدوث الورم ، بالإضافة إلى تأخير ظهور الورم وتقليل عدد المواقع التي بها آفات شبيهة بالورم ، مما يشير إلى انخفاض في السرطانات النقيلية (Brandhorst et al. . ، 2015). تمت مناقشة دور PF و FMDs في الوقاية من السرطان وعلاجه بمزيد من التفصيل في أماكن أخرى (Longo and Mattson ، 2014 Longo and Panda ، 2016). هنا سوف نركز على IF والسرطان.

تمت دراسة IF في نماذج سرطان الفئران ، على الرغم من أنها في الغالب في الوقاية من السرطان. سيجل وآخرون. درس تأثيرات ADF على بقاء جرذان فيشر الخالية من الورم والحاملة للأورام البالغة من العمر 3 & # x020134. نجت 50 ٪ من الفئران ADF حتى اليوم العاشر مقارنة بـ 12.5 ٪ على قيد الحياة في مجموعة النظام الغذائي الضابطة (Siegel et al. ، 1988). بالإضافة إلى ذلك ، تضمنت هذه الدراسة عنصرًا للوقاية من الورم وعلاجًا للأورام منذ بدء تشغيل ADF قبل أسبوع واحد من تلقيح الفئران داخل الصفاق بخلايا ورم الاستسقاء ، مما يجعل من الصعب فهم الآليات المسؤولة عن آثاره.

في دراسة أخرى ، الفئران p53 + / & # x02212 مع النمط الظاهري لموت السرطان المتسارع ، والتي خضعت ليوم واحد في الأسبوع ، نجت من الصيام بشكل ملحوظ ، وإن كان متواضعا ، أطول من الفئران التي تتبع نظامًا غذائيًا شهيرًا (Berrigan et al. ، 2002). أدى نظام IF الغذائي ليوم واحد في الأسبوع إلى انخفاض بنسبة 8٪ فقط في مستويات IGF-1 ، وهو ما قد يفسر جزئيًا فعاليته المحدودة.

مع الأخذ في الاعتبار التطور الأخير في أنواع الحمى القلاعية ذات السعرات الحرارية العالية التي تم اختبارها في كل من الفئران والبشر (Brandhorst et al. ، 2015) ، والقدرة على الجمع بين PF أو FMDs مع العلاج الكيميائي للحصول على تأثيرات قوية جدًا بما في ذلك البقاء على قيد الحياة بدون السرطان في العديد من سرطان الفئران في النماذج ، سيكون من المهم إجراء مقارنة مباشرة بين PF أو FMDs ، مع الأنظمة الغذائية IF مع فترات صيام أقصر مثل ADF والنظام الغذائي 5: 2 و TRF. يجب أن تأخذ الدراسات المستقبلية حول IF وعلاج السرطان في الاعتبار السمية المحتملة لمزيجها مع العلاج الكيميائي ، خاصة خلال أيام التغذية ، مما قد يتسبب في زيادة تكاثر أنواع الخلايا المختلفة وتعزيز تكوين الأورام الثانوية. بالإضافة إلى ذلك ، سيكون من المهم تحديد ما إذا كانت وجبات IF تؤثر على استقلاب عوامل العلاج الكيميائي ، حيث يمكن أن يؤثر ذلك على تأثير العلاج الدوائي على الخلايا السرطانية.


محتويات

الكلمة افرازات الدم يأتي من اليونانية λευκός (leukós ، "أبيض") + ῥοία (rhoía ، "تدفق ، تدفق"). في اللاتينية leukorrhea فلور ألبس (فلور ، "تدفق" وأمبير ألبس ، "أبيض").

تحرير ابيضاض الدم الفسيولوجي

إنها ليست قضية رئيسية ، ولكن يجب حلها في أقرب وقت ممكن. يمكن أن تكون آلية دفاع طبيعية يستخدمها المهبل للحفاظ على توازنه الكيميائي ، وكذلك للحفاظ على مرونة الأنسجة المهبلية. المصطلح "ابيضاض الدم الفسيولوجي" يستخدم للإشارة إلى الإفرازات الدهنية بسبب تحفيز الإستروجين. [7]

قد يحدث افرازات الدم بشكل طبيعي أثناء الحمل. يحدث هذا بسبب زيادة تدفق الدم إلى المهبل بسبب زيادة هرمون الاستروجين. قد تصاب الإناث الرضع بسيلان الدم لفترة قصيرة بعد الولادة بسبب تعرضهن للإستروجين داخل الرحم.

تحرير إفرازات الدم الالتهابية

وقد ينتج أيضًا عن التهاب أو احتقان الغشاء المخاطي المهبلي. في الحالات التي يكون فيها لونه أصفر أو ينبعث منه رائحة ، يجب استشارة الطبيب لأنه قد يكون علامة على العديد من العمليات المرضية ، بما في ذلك العدوى البكتيرية العضوية (التهاب المهبل الهوائي) أو الأمراض المنقولة بالاتصال الجنسي. [8]

بعد الولادة ، قد يوحي إفراز الدم المصحوب بألم في الظهر وهلابة كريهة الرائحة (إفرازات مهبلية بعد الولادة ، تحتوي على دم ومخاط وأنسجة مشيمة) بفشل الارتداد (عودة الرحم إلى حجم ما قبل الحمل) بسبب العدوى. يُقترح عدد من التحقيقات مثل المسحة الرطبة ، وصمة الجرام ، والثقافة ، ومسحة عنق الرحم ، والخزعة لتشخيص الحالة.

تحرير ابيضاض الدم الطفيلي

ينتج اللوكورهي أيضًا عن trichomonads ، وهي مجموعة من الطفيليات الأولية الطفيلية على وجه التحديد المشعرات المهبلية. الأعراض الشائعة لهذا المرض هي الإحساس بالحرقان والحكة وإفراز مادة رغوية أو مخاط سميك أو أبيض أو أصفر. [5] [9]

قد يكون سرطان الدم ناتجًا عن أمراض تنتقل عن طريق الاتصال الجنسي ، لذلك فإن علاج الأمراض المنقولة بالاتصال الجنسي سيساعد في علاج إفراز الدم.

قد يشمل العلاج استخدام المضادات الحيوية ، مثل ميترونيدازول. تشمل المضادات الحيوية الأخرى الشائعة لعلاج الأمراض المنقولة بالاتصال الجنسي الكليندامايسين أو تينيدازول. [10]


يثبط السلفورافان الالتهام الذاتي ويحث على شيخوخة الباراكرين بوساطة Exosome من خلال تنظيم mTOR / TFE3

مختبر قوانغدونغ الرئيسي لاستقرار الجينوم والوقاية من الأمراض البشرية ، ومختبر شنتشن الرئيسي لمنتجات الرعاية الصحية الطبيعية الجديدة ، ومنصة الابتكار للأدوية الصغيرة الطبيعية ، والمختبر الهندسي للأدوية المبتكرة لجزيء صغير طبيعي شنتشن ، شنتشن ، 518060 ص.

كلية علوم وتكنولوجيا الحياة ، مركز علم الأحياء المعلوماتي ، جامعة العلوم والتكنولوجيا الإلكترونية في الصين ، تشنغدو ، 610054 P.

كلية العلوم الصيدلانية ، مركز العلوم الصحية ، جامعة شنتشن ، شنتشن ، 518060 جمهورية الصين الشعبية

كلية العلوم الصيدلانية ، مركز العلوم الصحية ، جامعة شنتشن ، شنتشن ، 518060 جمهورية الصين الشعبية

كلية علوم وتكنولوجيا الحياة ، مركز البحث والتطوير في قوانغتشو جينان للطب الحيوي ، جامعة جينان ، قوانغتشو ، 510632 P.

كلية العلوم الصيدلانية ، مركز العلوم الصحية ، جامعة شنتشن ، شنتشن ، 518060 جمهورية الصين الشعبية

مختبر قوانغدونغ الرئيسي لاستقرار الجينوم والوقاية من الأمراض البشرية ، ومختبر شنتشن الرئيسي لمنتجات الرعاية الصحية الطبيعية الجديدة ، ومنصة الابتكار للأدوية الصغيرة الطبيعية ، والمختبر الهندسي للأدوية المبتكرة لجزيء صغير طبيعي شنتشن ، شنتشن ، 518060 ص.

كلية علوم وتكنولوجيا الحياة ، مركز علم الأحياء المعلوماتي ، جامعة العلوم والتكنولوجيا الإلكترونية في الصين ، تشنغدو ، 610054 P.

الملخص

نطاق

قد يمثل تطوير مركبات جديدة تؤدي إلى موت الخلايا غير المبرمج استراتيجيات علاجية بديلة لعلاج سرطان الخلايا الحرشفية المريئي (ESCC). يمنع الشيخوخة الخلوية تكون الأورام عن طريق وقف تكاثر الخلايا السرطانية ، مما يعني ضمناً تحريض الشيخوخة كاستراتيجية واعدة لمكافحة السرطان ، خاصةً عندما يقترن بعوامل الحالة للشيخوخة التي تقتل الخلايا الشائخة بشكل خاص. تم تصميم هذه الدراسة لفحص المركبات الجديدة المضادة لـ ESCC من مورد منتج طبيعي وتحديد آلية عملها.

الطرق والنتائج

تم تحديد التأثير المضاد للسرطان والآلية الأساسية لـ SFN ، وهو أيزوثيوسيانات مشتق من الخضروات الصليبية ، من خلال تسلسل الحمض النووي الريبي ، والبقعة الغربية ، ومقايسات الفلورسنت المناعي. وجد أن SFN يمنع تكاثر خلايا ESCC من خلال إحداث الشيخوخة. ميكانيكيًا ، تستحث SFN أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) عن طريق تعطيل التوازن بين الجلوتاثيون والجلوتاثيون المؤكسد ، مما يؤدي إلى تلف الحمض النووي. بالإضافة إلى ذلك ، يحرر ROS الالتهام الذاتي ويعزز التكوّن الحيوي غير الطبيعي للجسيمات الليزوزية من خلال تنظيم محور mTOR / TFE3. أخيرًا ، يسهل التدفق الذاتي المثبط إنتاج الجسيمات الخارجية ، مما يؤدي إلى شيخوخة paracrine بوساطة exosome.

الاستنتاجات

تقترح هذه الدراسة الأدوار المهمة للشيخوخة الالتهامدية والشيخوخة الخارجية بوساطة الجسم الخارجي في علاج السرطان وتسلط الضوء على SFN كعقار مرشح قوي مضاد لـ ESCC.


شاهد الفيديو: اطعمة تحوي مركب طبيعي قد يساعد مرضى باركنسون والحماية من المرض (أغسطس 2022).