معلومة

كيف يوقف تفرع بيتا حلزونات ألفا من التكون؟

كيف يوقف تفرع بيتا حلزونات ألفا من التكون؟



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

قيل لي أن تفرع بيتا يتداخل مع تشكيل ألفا الحلزون.

المشكلة هي أنني لا أرى كيف أن تفرع بيتا له علاقة بتكوين alpha-helix. توجد فروع بيتا خارج حلزونات ألفا والرابط الهيدروجيني الداخلي يربط اللولب معًا.

كتابي (Lehninger) أيضًا لا يقول أي شيء عن تفرع بيتا الذي يتداخل مع تشكيل ألفا الحلزون.


الجواب على هذا ، كما قالcanadianer في التعليق ، هو أن الأحماض الأمينية المتفرعة بيتا ضخمة ويمكن أن تصطدم مع الذرات المجاورة ، مما يجبر العمود الفقري على تبني زوايا الالتواء التي لا تفضل تشكيل الحلزون.

لم أتمكن من العثور على مرجع لهذه الكلمات بالضبط ، ولكن هناك إشارة مماثلة هنا:

الأحماض الأمينية مثل Valine و Isoleucine و Threonine جميعها لها تفرعات في الكربون بيتا ، وهذا سوف يسبب اشتباكات فلكية في ترتيب ألفا الحلزون ... فالين ، ثريونين ، وآيسولوسين غالبًا ما يزعزع استقرار اللولب بسبب تفرّع الكربون بيتا. غالبًا ما توجد بقايا الأحماض الأمينية الثلاثة هذه في صفائح مطوية بيتا ، حيث تقع سلاسلها الجانبية في مستوى منفصل عن السلسلة الرئيسية.

أيضًا ، لزوايا الالتواء ، من نفس المصدر:

زاوية الالتواء هي المقياس بالدرجات في الروابط بين الذرات. يتأثر طي البروتينات بدرجة الدوران التي يمكن أن تحملها الروابط الأمينية. هناك نوعان مختلفان من زوايا الالتواء الموجودة في روابط البولي ببتيد. Psi ، هي الزاوية بين α-carbon وذرة النيتروجين لرابطة الببتيد. تسمى الرابطة الأخرى phi ، وهي الزاوية بين مجموعة α-carbon ومجموعة carbonyl.

راجع هذا الجدول للحصول على تفاصيل حول أي الأحماض الأمينية تفضل التكوين:

مصدر


التنبؤ بالهيكل الثانوي

خيوط وألواح (-جدائل ، صفائح متوازية ومضادة للتوازي)

صفائح β هي نوع أكثر اتساعًا من الهياكل الثانوية المكونة من خيوط. تتكون الخيوط من العمود الفقري للبروتين "متعرج" ، عادةً من أربعة إلى عشرة بقايا. خيوط β المفردة ليست مواتية بقوة. ومع ذلك ، يمكن أن تشكل صفائح β التي تتميز بنمط من الروابط الهيدروجينية بين المخلفات على خيوط مختلفة. تشكل المادة المتبقية i في حبلا 1 رابطة هيدروجينية مع بقايا j في حبلا 2. يمكن تشكيل الرابطة التالية بطريقتين مختلفتين: إما بقايا i + 2 في حبلا 1 ترتبط بـ j + 2 في حبلا 2 (يشار إليها بالتوازي β -ورقة) ، أو البقايا i + 2 في حبلا 1 ترتبط بـ j − 2 في حبلا 2 (يشار إليها على أنها ورقة مضادة موازية). على عكس حالة اللوالب ، قد تكون بقايا الرابطة الهيدروجينية في صفائح بعيدة في التسلسل. تتكون معظم صفائح β من أكثر من خيطين. عادةً ما يتم اختصار β-strands و -sets بالحرف E.


طي البروتين وهيكله

لفهم كيفية حصول البروتين على شكله النهائي أو تشكيله ، نحتاج إلى فهم المستويات الأربعة لبنية البروتين: الأولية والثانوية والثالثية والرباعية. للحصول على فيديو تعريف قصير (4 دقائق) حول بنية البروتين ، انقر هنا.

الهيكل الأساسي

التسلسل الفريد للأحماض الأمينية في سلسلة البولي ببتيد هو الهيكل الأساسي. يتم تثبيت التسلسل الخطي للأحماض الأمينية في سلسلة البولي ببتيد معًا بواسطة روابط الببتيد وينتج عنه العمود الفقري المنقوش N-C-N-C-C. تم ترميز البنية الأساسية في الحمض النووي ، وهي عملية ستتعلم عنها في وحدات النسخ والترجمة.

تم تصوير رابطة الببتيد بين اثنين من الأحماض الأمينية. يمثل الشكل الرباعي المظلل الطبيعة المستوية لهذه السند. بالمقابل & quotplanar & quot ، نعني أن كربون ألفا والنيتروجين والكربون والأكسجين المرتبطين برابطة الببتيد كلها تقع في مستوى واحد (رابطة الببتيد مقاومة للالتواء). ومع ذلك ، يمكن أن يلتف كل حمض أميني بالنسبة للحمض الأميني التالي بين كربونات C alpha و C. الإسناد: Marc T. Facciotti (عمل خاص)

يُصوَّر الهيكل الأساسي للبروتين هنا على شكل & quot ؛ حبات على سلسلة & quot مع الطرف N والنهاية C المسمى. سيبدأ الترتيب الذي تقرأ به سلسلة الببتيد هذه بالنهاية N مثل Glycine و Isoleucine وما إلى ذلك وتنتهي بالميثيونين.
المصدر: إيرين إيسلون (عمل خاص)

الهيكل الثانوي

يؤدي الطي المحلي لعديد الببتيد في بعض المناطق إلى ظهور الهيكل الثانوي من البروتين. الأشكال الأكثر شيوعًا التي تم إنشاؤها بواسطة الطي الثانوي هي - حلزوني و & بيتا-ورقة مطوي الهياكل. يتم تثبيت هذه الهياكل الثانوية معًا بواسطة روابط هيدروجينية تتشكل بين العمود الفقري للأحماض الأمينية على مقربة من بعضها البعض. بشكل أكثر تحديدًا ، يمكن لذرة الأكسجين في مجموعة الكربوكسيل من حمض أميني واحد أن تشكل رابطة هيدروجينية مع ذرة هيدروجين مرتبطة بالنيتروجين في المجموعة الأمينية لحمض أميني آخر. في حلزون ألفا ، يكون هذا الحمض الأميني الشريك دائمًا أربعة أحماض أمينية على طول السلسلة. تعمل الرابطة الهيدروجينية في حلزونات ألفا على استقرار تكوين أسطوانة صلبة من الأحماض الأمينية. في ورقة مطوية بيتا (كما هو موضح أدناه) ، قد يكون الشركاء المرتبطون بالهيدروجين بعيدين جدًا عن بعضهم البعض في الهيكل الأساسي للبروتين (أي ، الأحماض الأمينية 15 و 100 في السلسلة) ولكن الهيكل الثانوي يحمل هذه الأحماض الأمينية في القرب من بعضها البعض.

تمرين: لاحظ أنه في هيكل الورقة المطوية بيتا المرسومة أسفل إحدى السلاسل يتم رسمها في اتجاه N إلى C بينما يتم رسم الأخرى من C إلى N (توقف لمحاولة معرفة ما أعنيه بهذا ، وأي حبلا يتم رسمه بأي طريقة - هذه ممارسة رائعة). يمكن تشكيل الصفائح المطوية بيتا إما من خلال المحاذاة المضادة أو المحاذاة المتوازية لسلاسل الببتيد ، على الرغم من أن الهياكل السابقة أكثر استقرارًا.

إن اللوح الحلزوني & alpha-helix و & beta-pleated عبارة عن هياكل ثانوية من البروتينات التي تتشكل بسبب الترابط الهيدروجيني بين مجموعات الكاربونيل والأمينو في العمود الفقري للببتيد. على الرغم من أن التفاعلات المرسومة هي كلها بين ذرات العمود الفقري ، فإن تسلسلات معينة من الأحماض الأمينية لديها ميل لتعطيل & alpha-helix ، بينما يميل البعض الآخر إلى تعطيل ورقة مطوية بيتا.

الهيكل الثالث

الهيكل الفريد ثلاثي الأبعاد لعديد ببتيد هو الهيكل الثالث. يرجع هذا الهيكل جزئيًا إلى التفاعلات الكيميائية في العمل على سلسلة البولي ببتيد. في المقام الأول ، تخلق التفاعلات بين مجموعات R بنية ثلاثية الأبعاد معقدة للبروتين. يمكن لطبيعة مجموعات R الموجودة في الأحماض الأمينية المعنية أن تبطل تكوين روابط الهيدروجين الموصوفة للهياكل الثانوية القياسية. على سبيل المثال ، يتم صد مجموعات R ذات الرسوم المتشابهة من قبل بعضها البعض وتلك التي تحمل رسومًا مختلفة تنجذب إلى بعضها البعض (الروابط الأيونية). عندما يحدث طي البروتين (في حجرة مائية) ، فإن مجموعات R الكارهة للماء من الأحماض الأمينية غير القطبية سوف تتجمع معًا في الجزء الداخلي من البروتين ، بينما تقع مجموعات R المحبة للماء في الخارج. تُعرف هذه الأنواع من التفاعلات بالتفاعلات الكارهة للماء. يمكن أن يشكل التفاعل بين السلاسل الجانبية للسيستين روابط ثاني كبريتيد في وجود الأكسجين ، وهذا هو فقط الرابطة التساهمية التي تثبت على وجه التحديد البنية الثلاثية. كما ستتذكر ، فإن الروابط التساهمية أقوى بحوالي 10 أضعاف من الروابط الهيدروجينية أو الأيونية في البيئة المائية. وبالتالي يمكن أن تجعل روابط disufide البنية الثلاثية للبروتين أكثر مقاومة لتأثيرات تغيير الطبيعة مثل الحرارة أو الملح.

يتم تحديد البنية الثلاثية للبروتينات من خلال مجموعة متنوعة من التفاعلات الكيميائية. وتشمل هذه التفاعلات الكارهة للماء ، والترابط الأيوني ، والروابط الهيدروجينية ، وروابط ثاني كبريتيد. تُظهر هذه الصورة تمثيلًا مسطحًا لبروتين مطوي في بنية ثلاثية. بدون تسطيح ، سيكون هذا البروتين شكلًا كرويًا ثلاثي الأبعاد.

كل هذه التفاعلات ، الضعيفة والقوية ، تحدد الشكل النهائي ثلاثي الأبعاد للبروتين. عندما يفقد البروتين شكله ثلاثي الأبعاد ، فقد لا يكون فعالاً. ومع ذلك ، فإن بعض البروتينات الصغيرة ، مع روابط ثاني كبريتيد ثابتة ، يمكن إعادة طيها حتى بعد الغليان. هذا لأن روابط ثاني كبريتيد (التي تنشأ أثناء الطي الأولي للبروتين ، أثناء تركيبه) ، تقلل عدد الطرق الممكنة لـ & quotmisfold & quot.

هيكل رباعي

في الطبيعة ، تتكون بعض البروتينات من عدة بروتينات ، تُعرف أيضًا بالوحدات الفرعية ، ويشكل تفاعل هذه الوحدات الفرعية هيكل رباعي. تساعد التفاعلات الضعيفة بين الوحدات الفرعية على استقرار الهيكل العام. على سبيل المثال ، يتكون الهيموغلوبين من وحدتين فرعيتين ، مشفرة بواسطة جينات ألفا وبيتاجلوبين. يحمل مركب البروتين هذا أيضًا مجموعة الهيموجلوبين الاصطناعية. يمنح الهيكل متعدد الوحدات لمركب البروتين هذا خصائص تنظيمية لا يشاركها ابن عم الوحدة الفرعية ، الميوغلوبين.

يمكن ملاحظة المستويات الأربعة لبنية البروتين في هذه الرسوم التوضيحية.
المصدر: تعديل عمل المعهد القومي لبحوث الجينوم البشري

تمسخ وطي البروتين

بالنظر إلى أن دور البروتينات هو اتخاذ شكل معين من شأنه تسهيل عملية معينة ، فإن جميع مستويات بنية البروتين (الأولية حتى الرباعية) ضرورية لوظيفة البروتين. نحن نفهم كيف يتم إنشاء البنية الأولية (يتم ترميز المصفوفة الخطية للأحماض الأمينية في مجموعة خطية من القواعد في الحمض النووي - والباقي مسألة نسخ وترجمة). نعلم أيضًا كيف تتجمع الهياكل الثانوية ذاتيًا ، ويمكننا التنبؤ بهذه الهياكل بقدر معين من الثقة ، بناءً على التسلسل الأساسي للأحماض الأمينية. ومع ذلك ، فإن فهمنا لإنشاء الهيكل الثالث لا يزال قيد التنفيذ. فكر في هذا - يمكن للبروتين أن يلتف بين كل حمض أميني ويمكن أن يكون هناك مئات من الأحماض الأمينية في البروتين ، مما ينتج عنه عدد هائل من الأشكال الممكنة ، حتى مع مراعاة الصلابة النسبية لصفائح ألفا وبيتا. كان يُعتقد في الأصل أن البروتينات نفسها كانت مسؤولة عن عملية الطي التي يمكن أن تطوي ببساطة إلى أدنى بنية طاقة محتملة (على الرغم من أن العثور على هذه البنية عبر الطي العشوائي قد يستغرق وقتًا طويلاً للغاية (عدة مليارات من السنين) ، وقد يكون البروتين كذلك. & quottrapped & quot في هياكل شبه مستقرة ولكن غير صحيحة). ومع ذلك ، وجدنا منذ ذلك الحين أن العديد من البروتينات تتلقى المساعدة في عملية الطي من مساعدي البروتين المعروفين باسم المرافقون (أو المرافقات) التي ترتبط بالبروتين المستهدف أثناء عملية الترجمة والطي. إنها تعمل عن طريق منع التجميع العشوائي لسلاسل الأحماض الأمينية التي تشكل بنية البروتين الكاملة ، وبالتالي تحد من عدد الخيارات المتاحة للطي العشوائي. ينفصلون عن البروتين بمجرد طيه.

لكل بروتين تسلسله وشكله الفريدان المرتبطان ببعضهما البعض بواسطة التفاعلات الكيميائية. إذا تعرض البروتين لتغيرات في درجة الحرارة أو درجة الحموضة أو التعرض للمواد الكيميائية ، فقد يتغير هيكل البروتين ويفقد شكله دون أن يفقد تسلسله الأساسي. تُعرف هذه العملية باسم تمسخ. التمسخ هو بعض الأحيان قابل للانعكاس لأن الهيكل الأساسي للبولي ببتيد محفوظ في العملية - يتم فقد الهياكل ذات الترتيب الأعلى فقط. قد يكون بروتين قصير جدًا أو ، كما ذكرنا سابقًا ، بروتينًا مستقرًا بواسطة العديد من روابط ثاني كبريتيد التساهمية ، قادرًا على إعادة تشكيله بفعالية واستعادة وظيفته. ومع ذلك ، فإن التمسخ بشكل عام لا رجوع فيه ، مما يؤدي إلى فقدان دائم للوظيفة. أحد الأمثلة على تمسخ البروتين الذي لا رجعة فيه هو عندما يتم غليان البيضة. يتفكك بروتين الألبومين في بياض البيض السائل عندما يسخن ، حيث تتفكك الروابط الهيدروجينية والأيونية التي تعمل على استقرار هيكلها العالي. عند تبريدها ، تستأنف هذه التفاعلات ، ولكن بين شركاء مختلفين ، مما يؤدي إلى هياكل من الدرجة الثالثة مستقرة ولكن غير صحيحة. لا يتم تغيير طبيعة جميع البروتينات في درجات حرارة عالية ، على سبيل المثال ، البكتيريا التي تعيش في الينابيع الحارة لديها بروتينات تعمل في درجات حرارة قريبة من الغليان. المعدة حمضية للغاية ، ودرجة حموضة منخفضة ، وتؤدي إلى تغيير طبيعة البروتينات كجزء من عملية الهضم ، ومع ذلك ، فإن الإنزيمات الهضمية في المعدة تحتفظ بنشاطها في ظل هذه الظروف.

كيف يمكن لهذه البروتينات (في البكتيريا المتطرفة وفي المعدة) أن تثبت بنيتها عالية الترتيب؟


البنى الجزيئية الكبيرة والأجسام النانوية اللينة

6.15.3.2.2 (1) البنية الثانوية α-helix

يعتبر الهيكل الثانوي α-helix كأبسط شكل ثانوي موجود في الببتيدات. إن طي البولي ببتيد إلى هيكل حلزوني ألفا هو أفضل عنصر مفهومة في عملية طي البروتين وحتى الآن تم تطوير القواعد جيدًا. هذا لأن الطية الحلزونية α ، على عكس الورقة ، مستقرة كسلسلة ببتيد معزولة ولا تعتمد على التفاعلات طويلة المدى بين المخلفات على الخيوط المجاورة. يحدث تكوين α-helix من خلال خطوة تنوي أولية تتشكل فيها رابطة هيدروجينية بين أنا و أنا + 4 بقايا زوج. تقيد هذه الخطوة غير المواتية من الناحية الحتمية زوايا الرابطة في ثلاث بقايا بينية. بعد التغلب على حاجز الطاقة للتنوي ، يُفضل انتشار اللولب ديناميكيًا.

يتم تكييف شكل α-helix بواسطة ببتيدات متجانسة بسيطة نسبيًا مثل بولي (Z- l -lysine) أو بولي (Bz- l -glutamate) ، والتي يتم تحضيرها تقليديًا عن طريق بلمرة فتح الحلقة لـ AA NCAs (المعروفة أيضًا باسم أنهيدريد Leuchs ). 66–68،70 نظرًا لبساطة الطي وسهولة الوصول ، تمت دراسة α-helix بواسطة كيميائي البوليمر بتفاصيل أكثر حتى الآن من الببتيدات المحددة بالتسلسل. 308،392،393 يمكن وصف اللولب ألفا الذي تم تكييفه بواسطة الببتيدات المتجانسة كعنصر هيكلي لقضيب ثابت إلى حد ما ، والذي يتجمع مدفوعًا بالتباين الهيكلي وعزم ثنائي القطب. يتم توسيع هذا السلوك التنظيمي بواسطة الببتيدات مع تسلسل مونومر محدد. على الرغم من الحفاظ على الطابع الصلب للقضيب ، فإن اللوالب الناتجة عن الببتيدات المحددة بالتسلسل يمكن أن تكون مستقطبة طوليًا ، أو برمائية جانبية ، أو يمكن أن تحتوي على بقع كارهة للماء أو نهايات لزجة. يسمح هذا ببرمجة قدرات التفاعل الخاصة بـ α-helices ويؤدي إلى سلوك تجميع ذاتي أكثر تعقيدًا.


محتويات

تم اكتشاف Beta-catenin في البداية في أوائل التسعينيات من القرن الماضي كعنصر مكون من مركب التصاق خلايا الثدييات: وهو بروتين مسؤول عن تثبيت cadherins السيتوبلازمي. [11] ولكن سرعان ما تم إدراك أن بروتين ذبابة الفاكهة أرماديلو - متورط في التوسط في التأثيرات المورفوجينية لـ وينجلس / Wnt - متماثل مع β-catenin في الثدييات ، ليس فقط في التركيب ولكن أيضًا في الوظيفة. [12] وهكذا أصبح بيتا كاتينين أحد الأمثلة الأولى على العمل الإضافي: وهو بروتين يؤدي أكثر من وظيفة خلوية مختلفة جذريًا.

تحرير هيكل البروتين

يتكون جوهر بيتا كاتينين من عدة تكرارات مميزة للغاية ، كل منها حوالي 40 حمض أميني طويل. يتكرر اسم أرماديلو ، كل هذه العناصر تتشابك معًا في مجال بروتين واحد صلب ذو شكل ممدود - يسمى مجال أرماديلو (ARM). يتكون متوسط ​​تكرار أرماديلو من ثلاث حلزونات ألفا. يختلف التكرار الأول لـ β-catenin (بالقرب من الطرف N) قليلاً عن الآخرين - حيث يحتوي على حلزون ممدود مع عقدة ، يتكون من اندماج الحلزونات 1 و 2. [13] بسبب الشكل المعقد لـ يتكرر بشكل فردي ، فإن مجال ARM بأكمله ليس قضيبًا مستقيمًا: فهو يمتلك انحناءًا طفيفًا ، بحيث يتكون سطح خارجي (محدب) وسطح داخلي (مقعر). يعمل هذا السطح الداخلي كموقع ربط ليجند لمختلف شركاء التفاعل في مجالات ARM.

لا تعتمد المقاطع N-terminal و C- الطرفية إلى مجال ARM أي بنية في الحل بحد ذاتها. ومع ذلك ، تلعب هذه المناطق المضطربة جوهريًا دورًا مهمًا في وظيفة بيتا كاتينين. تحتوي المنطقة المضطربة N-terminal على نموذج خطي قصير محفوظ مسؤول عن ربط TrCP1 (المعروف أيضًا باسم β-TrCP) E3 ubiquitin ligase - ولكن فقط عندما يتم فسفرته. وبالتالي يتم التوسط في تدهور β-catenin بواسطة هذا المقطع الطرفي N. من ناحية أخرى ، فإن المنطقة الطرفية C هي عامل معاملات قوي عند تجنيدها في الحمض النووي. هذا الجزء غير مضطرب تمامًا: جزء من امتداد C-terminal يشكل لولبًا ثابتًا يحزم ضد مجال ARM ، ولكنه قد يشارك أيضًا شركاء ربط منفصلين. [14] هذا العنصر الهيكلي الصغير (HelixC) يغطي نهاية الطرف C من مجال ARM ، ويحمي بقاياها الكارهة للماء. اللولب ليس ضروريًا لبيتا كاتينين لتعمل في التصاق الخلية الخلوية. من ناحية أخرى ، فإنه مطلوب لإشارة Wnt: ربما لتجنيد مختلف العوامل المساعدة ، مثل 14-3-3zeta. [15] ومع ذلك ، فإن شركائها الدقيقين بين مجمعات النسخ العامة لا يزالون غير مفهومين بشكل كامل ، ومن المحتمل أن يشملوا لاعبين متخصصين في الأنسجة. [16] والجدير بالذكر أن الجزء C- الطرفي من البيتا-كاتينين يمكن أن يحاكي تأثيرات مسار Wnt بأكمله إذا اندمج بشكل مصطنع في مجال ربط الحمض النووي لعامل نسخ LEF1. [17]

يحتوي Plakoglobin (المعروف أيضًا باسم gamma-catenin) على بنية مشابهة بشكل لافت للنظر لتلك الموجودة في beta-catenin. ليس فقط مجالات ARM الخاصة بهم تشبه بعضها البعض في كل من الهندسة المعمارية وقدرة ربط الترابط ، ولكن يتم حفظ نموذج ربط N-terminal β-TrCP أيضًا في plakoglobin ، مما يعني ضمناً الأصل المشترك والتنظيم المشترك مع β-catenin. [18] ومع ذلك ، يعد plakoglobin عامل معاملات ضعيفًا جدًا عند ارتباطه بالحمض النووي - ربما يكون هذا بسبب اختلاف تسلسلات C-terminal الخاصة بهم (يبدو أن plakoglobin يفتقر إلى نماذج المعاملات ، وبالتالي يثبط الجينات المستهدفة لمسار Wnt بدلاً من تنشيطها ). [19]

الشركاء ملزمون بمجال أرماديلو تحرير

كما هو موضح أعلاه ، يعمل مجال ARM الخاص بـ beta-catenin كمنصة يمكن أن ترتبط بها أشكال خطية محددة. تقع نماذج ربط β-catenin في شركاء متنوعين هيكليًا ، وعادةً ما تكون مضطربة من تلقاء نفسها ، وعادةً ما تتبنى بنية صلبة عند مشاركة مجال ARM - كما يظهر في الأشكال الخطية القصيرة. ومع ذلك ، فإن الزخارف المتفاعلة β-catenin لها أيضًا عدد من الخصائص الغريبة.أولاً ، قد يصلون أو حتى يتجاوزوا طول 30 حمضًا أمينيًا ، ويتصلون بمجال ARM على مساحة كبيرة جدًا. ميزة أخرى غير عادية لهذه الأشكال هي درجة عالية من الفسفرة في كثير من الأحيان. تعزز أحداث الفسفرة Ser / Thr هذه ارتباطًا كبيرًا بالعديد من الأشكال المرتبطة بـ β-catenin بمجال ARM. [20]

قدم هيكل بيتا كاتينين معقدًا مع مجال ربط الكاتينين لشريك معاملات النسخ TCF خريطة الطريق الهيكلية الأولية لعدد شركاء ربط بيتا كاتينين الذين قد يشكلون تفاعلات. [21] أظهر هذا الهيكل كيف تكيفت الطرف N المضطرب من TCF لما بدا أنه تشكل صارم ، مع نموذج الربط الممتد للعديد من تكرارات بيتا كاتينين. تم تحديد "النقاط الساخنة" للتفاعلات المشحونة القوية نسبيًا (تم التنبؤ بها ، والتحقق منها لاحقًا ، ليتم حفظها من أجل تفاعل بيتا كاتينين / E-cadherin) ، بالإضافة إلى مناطق كارهة للماء التي تعتبر مهمة في الوضع العام للربط وباعتبارها علاجية صغيرة محتملة يستهدف مثبط الجزيء ضد أنواع معينة من السرطان. علاوة على ذلك ، أظهرت الدراسات التالية خاصية غريبة أخرى ، وهي اللدونة في ارتباط طرف TCF N مع بيتا كاتينين. [22] [23]

وبالمثل ، نجد E-cadherin المألوف ، الذي يتصل ذيله السيتوبلازمي بمجال ARM بنفس الطريقة المتعارف عليها. [24] يحتوي أكسين بروتين السقالة (اثنان من البارالوجين المرتبطين ارتباطًا وثيقًا ، أكسين 1 وأكسين 2) على نموذج تفاعل مشابه على الجزء الأوسط المضطرب الطويل. [25] على الرغم من أن جزيء واحد من axin يحتوي فقط على نموذج تجنيد β-catenin واحد ، فإن بروتين Adenomatous Polyposis Coli (APC) يحتوي على 11 نموذجًا من هذا القبيل في ترتيب ترادفي لكل بروتومر ، وبالتالي قادر على التفاعل مع العديد من جزيئات الكاتينين في وقت واحد . [26] نظرًا لأن سطح مجال ARM يمكنه استيعاب نموذج ببتيد واحد فقط في أي وقت معين ، فإن كل هذه البروتينات تتنافس على نفس المجموعة الخلوية من جزيئات بيتا كاتينين. هذه المنافسة هي المفتاح لفهم كيفية عمل مسار إشارات Wnt.

ومع ذلك ، فإن موقع الربط "الرئيسي" هذا على مجال ARM β-catenin ليس الموقع الوحيد بأي حال من الأحوال. تشكل الحلزونات الأولى لمجال ARM جيب تفاعل إضافي خاص بالبروتين والبروتين: يمكن أن يستوعب هذا الشكل الخطي المكون للحلزون الموجود في المنشط BCL9 (أو BCL9L المرتبط ارتباطًا وثيقًا) - وهو بروتين مهم يشارك في إشارات Wnt. [27] على الرغم من أن التفاصيل الدقيقة أقل وضوحًا ، إلا أنه يبدو أن نفس الموقع يستخدمه ألفا كاتينين عندما يتم توطين بيتا كاتينين في التقاطعات الملتصقة. [28] نظرًا لأن هذا الجيب متميز عن موقع الربط "الرئيسي" لنطاق ARM ، فلا توجد منافسة بين alpha-catenin و E-cadherin أو بين TCF1 و BCL9 ، على التوالي. [29] من ناحية أخرى ، يجب أن يتنافس BCL9 و BCL9L مع α-catenin للوصول إلى جزيئات β-catenin. [30]

تنظيم التدهور من خلال الفسفرة تحرير

يتم التحكم في المستوى الخلوي للبيتا كاتينين في الغالب من خلال انتشاره وتلفه البروتيني. يمكن لـ E3 ubiquitin ligase TrCP1 (المعروف أيضًا باسم β-TrCP) التعرف على β-catenin كركيزة من خلال نموذج خطي قصير على الطرف N المضطرب. ومع ذلك ، فإن هذا الشكل (Asp-Ser-Gly-Ile-His-Ser) الخاص بـ β-catenin يحتاج إلى الفسفرة على السيرين حتى يكون قادرًا على ربط β-TrCP. يتم إجراء فسفرة النموذج بواسطة Glycogen Synthase Kinase 3 alpha and beta (GSK3α و GSK3β). GSK3s هي إنزيمات نشطة بشكل أساسي تشارك في العديد من العمليات التنظيمية الهامة. هناك متطلب واحد ، على الرغم من ذلك: يجب أن تكون ركائز GSK3 مسبقة الفسفرة لأربعة أحماض أمينية في اتجاه مجرى النهر (C- طرفيًا) للموقع المستهدف الفعلي. وبالتالي فإنه يتطلب أيضًا "كيناز فتيل" لأنشطته. في حالة بيتا كاتينين ، فإن أهم كيناز هو الكازين كيناز الأول (CKI). بمجرد أن يتم "تحضير" الركيزة الغنية بالسيرين-ثريونين ، يمكن لـ GSK3 "السير" عبرها من اتجاه C إلى اتجاه N-terminal ، مما يؤدي إلى فسفرة كل رابع سيرين أو ثريونين بقايا على التوالي. ستؤدي هذه العملية إلى فسفرة مزدوجة لعنصر التعرف على β-TrCP المذكور أعلاه أيضًا.

مجمع تدمير بيتا كاتينين تحرير

لكي يكون GSK3 كيناز عالي الفعالية على الركيزة ، فإن عملية الفسفرة المسبقة ليست كافية. هناك مطلب إضافي واحد: على غرار كينازات البروتين المنشط بالميتوجين (MAPKs) ، تحتاج الركائز إلى الارتباط بهذا الإنزيم من خلال التقارب العالي الزخارف لرسو السفن. لا يحتوي بيتا كاتينين على مثل هذه الأشكال ، لكن بروتينًا خاصًا يحتوي على: أكسين. علاوة على ذلك ، فإن شكله GSK3 لرسو السفن متاخم مباشرة لعنصر ربط β-catenin. [25] بهذه الطريقة ، أكسين يعمل كبروتين سقالة حقيقي ، حيث يجلب إنزيم (GSK3) مع ركائزه (β-catenin) إلى مسافة قريبة ماديًا.

لكن حتى أكسين لا يتصرف بمفرده. من خلال منظم N-terminal الخاص بمجال إشارات البروتين G (RGS) ، فإنه يجند بروتين داء البوليبات الغدي القولوني (APC). APC يشبه "شجرة عيد الميلاد" الضخمة: مع العديد من أشكال ربط β-catenin (واحد APC يمتلك الجزيء وحده 11 شكلاً من هذا القبيل [26]) ، وقد يجمع أكبر عدد ممكن من جزيئات بيتا كاتينين. [31] APC يمكن أن تتفاعل مع عدة أكسين جزيئات في نفس الوقت الذي تحتوي فيه على ثلاثة زخارف SAMP (Ser-Ala-Met-Pro) لربط مجالات RGS الموجودة في أكسين. بالإضافة إلى ذلك ، لدى axin أيضًا القدرة على قلة القلة من خلال مجال DIX الخاص بالطرف C. والنتيجة هي تجميع بروتين ضخم متعدد القوالب مخصص لفسفرة بيتا-كاتينين. عادة ما يسمى هذا المجمع ب مجمع تدمير بيتا كاتينين، على الرغم من أنها تختلف عن آلية البروتينات المسؤولة فعليًا عن تحلل الكاتينين البيتا. [32] فهي تحدد جزيئات بيتا كاتينين فقط للتدمير اللاحق.

تحرير إشارات Wnt وتنظيم التدمير

في خلايا الراحة ، تتراكم جزيئات أكسين مع بعضها البعض من خلال مجالات DIX الطرفية C ، والتي لها واجهات ربط. وبالتالي يمكنهم بناء أوليغومرات خطية أو حتى بوليمرات داخل سيتوبلازم الخلايا. نطاقات DIX فريدة من نوعها: البروتينات الأخرى الوحيدة المعروفة أن لها مجال DIX هي Disheveled و DIXDC1. (الاوحد Dsh بروتين ذبابة الفاكهة يتوافق مع ثلاثة جينات بارالوجيا ، Dvl1, DVL2 و DVL3 في الثدييات.) يرتبط Dsh بالمناطق السيتوبلازمية لمستقبلات Frizzled مع مجالات PDZ و DEP. عندما يرتبط جزيء Wnt بـ مجعد، فإنه يؤدي إلى سلسلة غير معروفة من الأحداث ، والتي تؤدي إلى الكشف عن مجال DIX الخاص بـ dishevelled وإنشاء موقع ربط مثالي لـ أكسين. ثم تتم معايرة Axin بعيدًا عن مجموعاتها قليلة القسيمات - مجمع تدمير β-catenin - بواسطة Dsh. [33] بمجرد ارتباطها بمركب المستقبلات ، أكسين ستصبح غير مؤهلة لربط β-catenin ونشاط GSK3. الأهم من ذلك ، أن المقاطع السيتوبلازمية لبروتينات LRP5 و LRP6 المرتبطة بـ Frizzled تحتوي على تسلسلات الركيزة الزائفة GSK3 (Pro-Pro-Pro-Ser-Pro-x-Ser) ، "معدة" بشكل مناسب (مسبقة الفسفرة) بواسطة CKI ، كما لو كانت الركيزة الحقيقية لـ GSK3. هذه المواقع المستهدفة الخاطئة تمنع بشكل كبير نشاط GSK3 بطريقة تنافسية. [34] بهذه الطريقة ترتبط بالمستقبلات أكسين سوف يلغي التوسط في فسفرة β-catenin. نظرًا لأن بيتا كاتينين لم يعد محددًا للتدمير ، ولكن يستمر إنتاجه ، سيزداد تركيزه. بمجرد ارتفاع مستويات بيتا كاتينين عالية بما يكفي لتشبع جميع مواقع الارتباط في السيتوبلازم ، فإنه سينتقل أيضًا إلى النواة. عند إشراك عوامل النسخ LEF1 أو TCF1 أو TCF2 أو TCF3 ، يجبرهم β-catenin على فك ارتباط شركائهم السابقين: بروتينات Groucho. على عكس جروشو، التي تقوم بتجنيد مثبطات النسخ (على سبيل المثال هيستون-ليسين ميثيل ترانسفيرازات) ، فإن بيتا كاتينين سوف تربط المنشطات النسخية ، وتقوم بتشغيل الجينات المستهدفة.

دور في تحرير التصاق الخلية بالخلية

تعتبر معقدات التصاق الخلية بالخلية ضرورية لتكوين أنسجة حيوانية معقدة. β-catenin هو جزء من مركب بروتيني يشكل تقاطعات ملتصقة. [35] تعتبر معقدات التصاق الخلايا الخلوية ضرورية لإنشاء طبقات وحواجز الخلايا الظهارية والحفاظ عليها. كمكون من مكونات المركب ، يمكن أن ينظم β-catenin نمو الخلايا والالتصاق بين الخلايا. قد يكون أيضًا مسؤولًا عن إرسال إشارة تثبيط الاتصال التي تتسبب في توقف الخلايا عن الانقسام بمجرد اكتمال الصفيحة الظهارية. [36] يرتبط مركب E-cadherin - β-catenin - α-catenin ارتباطًا ضعيفًا بخيوط الأكتين. تتطلب الوصلات الملتصقة ديناميكيات بروتينية مهمة من أجل الارتباط بالهيكل الخلوي للأكتين ، [35] وبالتالي تمكين النقل الميكانيكي. [37]

تعتبر بروتينات الكادرين مكونًا مهمًا في التقاطعات الملتصقة. تشكل الكادرينات الهياكل الوصلة بين الخلية والخلية والمعروفة باسم الوصلات الملتصقة وكذلك الديسموسومات. الكادرينات قادرة على التفاعلات المحبة للمثلية من خلال مجالات تكرار الكادرين خارج الخلية ، بطريقة تعتمد على Ca2 + ، وهذا يمكن أن يربط الخلايا الظهارية المجاورة معًا. أثناء وجوده في تقاطع الالتصاق ، يقوم الكاديرين بتجنيد جزيئات بيتا-كاتينين في مناطقها داخل الخلايا [ التوضيح المطلوب ]. β-catenin ، بدوره ، يرتبط ببروتين آخر عالي الديناميكية ، α-catenin ، والذي يرتبط مباشرة بخيوط الأكتين. [38] هذا ممكن لأن α-catenin و cadherins ترتبط في مواقع مميزة بـ β-catenin. [39] يمكن لمركب β-catenin - α-catenin أن يشكل جسديًا جسراً بين الكاديرين والهيكل الخلوي الأكتين. [40] بالإضافة إلى ذلك ، يتم تنظيم تنظيم مركب الكادرين-الكاتينين من خلال الفسفرة والتضخم الخلوي لمكوناته. [ بحاجة لمصدر ]

الأدوار في التنمية تحرير

يلعب Beta-catenin دورًا مركزيًا في توجيه العديد من العمليات التنموية ، حيث يمكنه ربط عوامل النسخ مباشرة وتنظيمه بواسطة مادة خارج الخلية قابلة للانتشار: Wnt. إنه يعمل على الأجنة المبكرة لتحفيز مناطق الجسم بأكملها ، وكذلك الخلايا الفردية في مراحل لاحقة من التطور. كما ينظم عمليات التجديد الفسيولوجي.

تحرير الزخرفة الجنينية المبكرة

تلعب إشارات Wnt والتعبير الجيني المعتمد على بيتا كاتينين دورًا مهمًا أثناء تكوين مناطق الجسم المختلفة في الجنين المبكر. ستفشل الأجنة المعدلة تجريبياً التي لا تعبر عن هذا البروتين في تطوير الأديم المتوسط ​​وبدء عملية المعدة. [41] خلال مرحلتي الأريمة والمعدة ، Wnt بالإضافة إلى مسارات BMP و FGF ستحث على تكوين المحور الخلفي الأمامي ، وتنظم الموضع الدقيق للخط البدائي (المعوية وتكوين الأديم المتوسط) بالإضافة إلى عملية العصب (تطوير الجهاز العصبي المركزي). [42]

في بويضات Xenopus ، يتم تحديد موقع β-catenin بشكل متساوٍ في البداية في جميع مناطق البويضة ، ولكن يتم استهدافه في كل مكان والتحلل بواسطة مجمع تدمير β-catenin. يؤدي إخصاب البويضة إلى دوران الطبقات القشرية الخارجية ، مما يؤدي إلى تحريك مجموعات من مجعد و Dsh البروتينات أقرب إلى المنطقة الاستوائية. سيتم إثراء β-catenin محليًا تحت تأثير مسار إشارات Wnt في الخلايا التي ترث هذا الجزء من السيتوبلازم. سينتقل في النهاية إلى النواة لربط TCF3 من أجل تنشيط العديد من الجينات التي تحفز خصائص الخلية الظهرية. [43] ينتج عن هذه الإشارة منطقة من الخلايا تعرف باسم الهلال الرمادي ، وهي منظمة كلاسيكية للتطور الجنيني. إذا تمت إزالة هذه المنطقة جراحيًا من الجنين ، فلن تحدث عملية معدة على الإطلاق. يلعب β-Catenin أيضًا دورًا مهمًا في تحريض الشفة المتفجرة ، والتي بدورها تبدأ في تكوين المعدة. [44] قد يتسبب تثبيط ترجمة GSK-3 عن طريق حقن mRNA المضاد للترجمة في تكوين ثقب ثاني للثقب ومحور جسم غير ضروري. يمكن أن ينتج تأثير مماثل من الإفراط في التعبير عن β-catenin. [45]

تحرير الانقسام الخلوي غير المتماثل

كما أن بيتا كاتينين متورط في تنظيم مصائر الخلية من خلال الانقسام الخلوي غير المتماثل في الكائن الحي النموذجي C. ايليجانس. على غرار Xenopus البويضات ، وهذا هو أساسًا نتيجة التوزيع غير المتكافئ لـ Dsh, مجعد, أكسين و APC في سيتوبلازم الخلية الأم. [46]

تجديد الخلايا الجذعية تحرير

من أهم نتائج إشارات Wnt والمستوى المرتفع من بيتا كاتينين في أنواع معينة من الخلايا هو الحفاظ على تعدد القدرات. [42] في أنواع الخلايا الأخرى ومراحل النمو ، قد تعزز الكاتينين البيتا التمايز ، خاصة تجاه سلالات خلايا الأديم المتوسط.

تحرير الانتقال الظهاري إلى اللحمة المتوسطة

يعمل بيتا كاتينين أيضًا كمورفوجين في مراحل لاحقة من التطور الجنيني. جنبا إلى جنب مع TGF-β ، فإن الدور المهم لـ cat-catenin هو إحداث تغيير مورفوجيني في الخلايا الظهارية. إنه يدفعهم إلى التخلي عن التصاقهم الضيق وافتراض نمط ظاهري أكثر حركة ومرتبطًا باللحمة المتوسطة. خلال هذه العملية ، تفقد الخلايا الظهارية التعبير عن البروتينات مثل E-cadherin و Zonula occludens 1 (ZO1) و cytokeratin. في الوقت نفسه ، يقومون بتشغيل التعبير عن الفيمنتين ، وأكتين العضلات الملساء ألفا (ACTA2) ، والبروتين الليفي النوعي 1 (FSP1). كما أنها تنتج مكونات مصفوفة خارج الخلية ، مثل النوع الأول من الكولاجين والفيبرونيكتين. التنشيط الشاذ لمسار Wnt متورط في العمليات المرضية مثل التليف والسرطان. [47] في نمو عضلة القلب ، يؤدي بيتا كاتينين دورًا ثنائي الطور. في البداية ، يعد تنشيط Wnt / beta-catenin ضروريًا لإلحاق خلايا اللحمة المتوسطة بسلالة قلبية ، ومع ذلك ، في مراحل لاحقة من التطور ، يلزم تقليل تنظيم بيتا كاتينين. [48] ​​[49] [41]

تحرير الانخراط في فسيولوجيا القلب

في عضلة القلب ، يشكل بيتا كاتينين معقدًا مع N-cadherin عند التقاطعات داخل هياكل القرص المقسم ، والتي تكون مسؤولة عن الاقتران الكهربائي والميكانيكي لخلايا القلب المجاورة. أظهرت الدراسات التي أجريت على نموذج لخلايا عضلة القلب البطينية عند الجرذان البالغة أن مظهر وتوزيع بيتا كاتينين يتم تنظيمه مكانيًا مؤقتًا أثناء إعادة التمايز بين هذه الخلايا في المزرعة. على وجه التحديد ، يعتبر بيتا كاتينين جزءًا من مركب مميز يحتوي على N-cadherin و alpha-catenin ، وهو متوفر بكثرة عند التقاطعات الملتصقة في المراحل المبكرة بعد عزل خلية عضلة القلب لإعادة تشكيل اتصالات الخلية الخلوية. [50] لقد ثبت أن بيتا كاتينين يشكل معقدًا مع ظهور في خلايا عضلة القلب عند التقاطعات الملتصقة داخل الأقراص المقحمة ويعتمد هذا التفاعل على وجود مواقع فسفرة GSK 3-beta على بيتا كاتينين. الضربة القاضية في ظهور تغير كبير في توطين بيتا كاتينين والعمارة الشاملة للقرص المقسم ، والتي تشبه النمط الظاهري لاعتلال عضلة القلب التوسعي. [51]

في النماذج الحيوانية لأمراض القلب ، تم الكشف عن وظائف بيتا كاتينين. في نموذج خنزير غينيا لتضيق الأبهر وتضخم البطين الأيسر ، تبين أن بيتا كاتينين يغير التوطين تحت الخلوي من الأقراص المقحمة إلى العصارة الخلوية ، على الرغم من عدم وجود تغيير في الوفرة الخلوية الكلية للبيتا كاتينين. أظهر فينكولين ملفًا مشابهًا للتغيير. لم يُظهر N-cadherin أي تغيير ، ولم يكن هناك تنظيم تعويضي للبلاكوجلوبين في الأقراص المقحمة في غياب بيتا كاتينين. [52] في نموذج الهامستر لاعتلال عضلة القلب وفشل القلب ، كانت التصاقات الخلية الخلوية غير منتظمة وغير منظمة ، وانخفضت مستويات التعبير عن الوصلة الملتصقة / القرص المقحم والبرك النووية من بيتا كاتينين. [53] تشير هذه البيانات إلى أن فقدان بيتا كاتينين قد يلعب دورًا في الأقراص المقحمة المريضة التي ارتبطت بتضخم عضلة القلب وفشل القلب. في نموذج الفئران لاحتشاء عضلة القلب ، أدى نقل الجين الفيروسي الغدي من بيتا كاتينين النشط بشكل أساسي إلى تقليل حجم MI ، وتنشيط دورة الخلية ، وتقليل كمية موت الخلايا المبرمج في خلايا عضلة القلب والخلايا الليفية العضلية القلبية. تم تنسيق هذه النتيجة مع التعبير المعزز للبروتينات المؤيدة للبقاء والبقاء على قيد الحياة و Bcl-2 وعامل نمو البطانة الوعائية مع تعزيز تمايز الخلايا الليفية القلبية إلى الخلايا الليفية العضلية. تشير هذه النتائج إلى أن بيتا كاتينين يمكن أن يعزز عملية التجديد والشفاء بعد احتشاء عضلة القلب. [54] في نموذج الفئران المصابة بفشل القلب الذي يعاني من ارتفاع ضغط الدم تلقائيًا ، اكتشف الباحثون انتقال بيتا كاتينين من القرص المقسم / غمد الليف العضلي إلى النواة ، كما يتضح من انخفاض تعبير بيتا كاتينين في جزء بروتين الغشاء وزيادة في جزء نووي. بالإضافة إلى ذلك ، وجدوا ضعفًا في الارتباط بين glycogen synthase kinase-3β و beta-catenin ، مما قد يشير إلى تغير استقرار البروتين. بشكل عام ، تشير النتائج إلى أن التوطين النووي المعزز للبيتا كاتينين قد يكون مهمًا في تطور تضخم القلب. [55]

فيما يتعلق بالدور الميكانيكي للبيتا كاتينين في تضخم القلب ، أظهرت دراسات الفئران المعدلة وراثيا نتائج متضاربة إلى حد ما فيما يتعلق بما إذا كان تنظيم بيتا كاتينين مفيدًا أم ضارًا. [56] [57] [58] قامت دراسة حديثة باستخدام فأر بالضربة القاضية الشرطية والذي إما يفتقر إلى بيتا كاتينين تمامًا أو يعبر عن شكل غير قابل للتحلل من بيتا كاتينين في خلايا عضلة القلب ، وهو التوفيق بين السبب المحتمل لهذه التناقضات. يبدو أن هناك سيطرة صارمة على توطين بيتا كاتينين تحت الخلوي في عضلة القلب. الفئران التي تفتقر إلى بيتا كاتينين لم يكن لديها نمط ظاهري صريح في عضلة القلب البطيني الأيسر ، ومع ذلك ، فإن الفئران التي تأوي شكلًا مستقرًا من بيتا كاتينين طورت اعتلال عضلة القلب الموسع ، مما يشير إلى أن التنظيم الزمني للبيتا كاتينين عن طريق آليات تحلل البروتين أمر بالغ الأهمية لعمل بيتا بشكل طبيعي. كاتينين في خلايا القلب. [59] في نموذج فأر يؤوي خروج المغلوب من بروتين ديسموسومي ، بلاكوجلوبين ، المتورط في اعتلال عضلة القلب البطيني الأيمن الناتج عن عدم انتظام ضربات القلب ، تم أيضًا تعزيز استقرار بيتا كاتينين ، على الأرجح للتعويض عن فقدان متماثل plakogloblin. تم تنسيق هذه التغييرات مع تنشيط Akt وتثبيط glycogen synthase kinase 3β ، مما يشير مرة أخرى إلى أن الاستقرار غير الطبيعي للبيتا كاتينين قد يكون متورطًا في تطور اعتلال عضلة القلب.[60] مزيد من الدراسات التي تستخدم الضربة القاضية المزدوجة من بلاكوجلوبين وبيتا كاتينين أظهرت أن الضربة القاضية المزدوجة طورت اعتلال عضلة القلب والتليف وعدم انتظام ضربات القلب مما أدى إلى الموت القلبي المفاجئ. تم إعاقة بنية القرص المقسم بشدة وتم تقليل تقاطعات الفجوة المكونة من 43 مقيمًا بشكل ملحوظ. التقطت قياسات مخطط كهربية القلب عدم انتظام ضربات القلب البطيني العفوي المميت في الحيوانات المعدلة وراثيًا المزدوجة ، مما يشير إلى أن الكاتينين - بيتا كاتينين وبلاكوجلوبين مهمان ولا يمكن الاستغناء عنه للاقتران الميكانيكي الكهربائي في خلايا عضلة القلب. [61]

دور في الاكتئاب تحرير

ما إذا كان دماغ فرد ما قادرًا على التعامل بشكل فعال مع الإجهاد ، وبالتالي قابليته للاكتئاب ، يعتمد على بيتا كاتينين في دماغ كل شخص ، وفقًا لدراسة أجريت في كلية الطب في إيكان في جبل سيناء ونشرت في 12 نوفمبر ، 2014 في مجلة Nature. [62] تزيد إشارات بيتا كاتينين المرتفعة المرونة السلوكية ، بينما تؤدي إشارات بيتا كاتينين المعيبة إلى الاكتئاب وتقليل إدارة الإجهاد. [62]

تحرير الدور في أمراض القلب

ارتبطت ملامح التعبير المتغيرة في بيتا كاتينين باعتلال عضلة القلب التوسعي في البشر. لوحظ بشكل عام انتفاخ بيتا كاتينين في التعبير في المرضى الذين يعانون من اعتلال عضلة القلب التوسعي. [63] في دراسة معينة ، أظهر المرضى الذين يعانون من اعتلال عضلة القلب التوسعي في نهاية المرحلة تضاعفًا تقريبًا لمستقبلات هرمون الاستروجين ألفا (ER-alpha) mRNA ومستويات البروتين ، وتفاعل ER-alpha / beta-catenin ، الموجود في أقراص مقسمة للتحكم ، غير - فقدت قلوب الإنسان المريضة ، مما يشير إلى أن فقدان هذا التفاعل في القرص المقحم قد يلعب دورًا في تطور قصور القلب. [64] جنبًا إلى جنب مع بروتينات BCL9 و PYGO ، ينسق بيتا كاتينين الجوانب المختلفة لتطور السمع والطفرات في Bcl9 أو بيجو في الكائنات الحية النموذجية - مثل الفأر وسمك الزرد - تسبب أنماطًا ظاهرية تشبه إلى حد بعيد اضطرابات القلب الخلقية البشرية. [65]

المشاركة في تحرير السرطان

بيتا كاتينين هو أحد مسببات الأورام. توجد طفرات هذا الجين بشكل شائع في مجموعة متنوعة من السرطانات: في سرطان الخلايا الكبدية الأولية وسرطان القولون والمستقيم وسرطان المبيض وسرطان الثدي وسرطان الرئة والورم الأرومي الدبقي. تشير التقديرات إلى أن حوالي 10 ٪ من جميع عينات الأنسجة المتسلسلة من جميع السرطانات تظهر طفرات في جين CTNNB1. [66] تتجمع معظم هذه الطفرات في منطقة صغيرة من الجزء الطرفي N من β-catenin: شكل ربط β-TrCP. تؤدي طفرات فقدان الوظيفة في هذا النموذج بشكل أساسي إلى جعل التواجد في كل مكان وتدهور β-catenin أمرًا مستحيلًا. سيؤدي ذلك إلى انتقال β-catenin إلى النواة دون أي حافز خارجي ودفع نسخ الجينات المستهدفة باستمرار. كما لوحظ ارتفاع مستويات الكاتينين النووي في سرطان الخلايا القاعدية (BCC) ، [67] سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة (HNSCC) ، سرطان البروستاتا (CaP) ، [68] الورم الحميد (PTR) [69] والورم الأرومي النخاعي ( MDB) [70] قد تتضمن هذه الملاحظات أو لا تتضمن طفرة في جين cat-catenin: يمكن أيضًا أن تكون مكونات مسار Wnt الأخرى معيبة.

كما تُرى طفرات مماثلة بشكل متكرر في أشكال تجنيد β-catenin لـ APC. تسبب طفرات فقدان الوظيفة الوراثية لـ APC حالة تعرف باسم داء البوليبات الغدي العائلي. يصاب الأفراد المصابون بالمئات من الاورام الحميدة في الأمعاء الغليظة. معظم هذه الأورام الحميدة حميدة بطبيعتها ، لكن لديها القدرة على التحول إلى سرطان مميت مع تقدم الوقت. الطفرات الجسدية لـ APC في سرطان القولون والمستقيم ليست شائعة أيضًا. [71] بيتا كاتينين و APC من بين الجينات الرئيسية (مع آخرين ، مثل K-Ras و SMAD4) المشاركة في تطور سرطان القولون والمستقيم. إن إمكانية β-catenin في تغيير النمط الظاهري الظهاري السابق للخلايا المصابة إلى نوع غازي يشبه اللحمة المتوسطة يساهم بشكل كبير في تكوين ورم خبيث.

كهدف علاجي تحرير

بسبب مشاركته في تطور السرطان ، لا يزال تثبيط بيتا كاتينين يحظى باهتمام كبير. لكن استهداف موقع الربط على مجال أرماديلو ليس بالمهمة الأبسط ، نظرًا لسطحه الواسع والمستوي نسبيًا. ومع ذلك ، من أجل التثبيط الفعال ، يكون الارتباط بـ "النقاط الساخنة" الأصغر من هذا السطح كافياً. بهذه الطريقة ، كان الببتيد الحلزوني "المُدَبَّس" المشتق من نموذج ربط الكاتينين الطبيعي الموجود في LEF1 كافياً للتثبيط الكامل للنسخ المعتمد على بيتا كاتينين. في الآونة الأخيرة ، تم أيضًا تطوير العديد من مركبات الجزيئات الصغيرة لاستهداف نفس المنطقة ذات الشحنة الإيجابية العالية في مجال ARM (CGP049090 و PKF118-310 و PKF115-584 و ZTM000990). بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أيضًا أن تتأثر مستويات cat-catenin من خلال استهداف المكونات الأولية لمسار Wnt بالإضافة إلى مجمع تدمير cat-catenin. [72] جيب ​​الربط الإضافي N-terminal مهم أيضًا لتنشيط الجين المستهدف Wnt (مطلوب لتوظيف BCL9). يمكن استهداف موقع مجال ARM دوائيًا بواسطة حمض carnosic ، على سبيل المثال. [73] هذا الموقع "المساعد" هو هدف جذاب آخر لتطوير الأدوية. [74] على الرغم من البحث السريري المكثف ، لا تتوفر مثبطات بيتا كاتينين كعوامل علاجية حتى الآن. ومع ذلك ، يمكن فحص وظيفتها بشكل أكبر عن طريق ضربة قاضية لـ siRNA بناءً على تحقق مستقل. [75] نهج علاجي آخر لتقليل التراكم النووي β-catenin عن طريق تثبيط galectin-3. [76] يخضع مثبط الجالكتين -3 GR-MD-02 حاليًا لتجارب سريرية بالاشتراك مع جرعة إبيليموماب المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء في المرضى الذين يعانون من الورم الميلانيني المتقدم. [77] تم اقتراح البروتينات BCL9 و BCL9L كأهداف علاجية لسرطانات القولون والمستقيم التي تقدم إشارات Wnt شديدة النشاط ، لأن حذفها لا يزعج التوازن الطبيعي ولكنه يؤثر بشدة على سلوك النقائل. [78]

دور في متلازمة الكحول الجنينية

يعد عدم استقرار البيتا-كاتينين بواسطة الإيثانول أحد المسارين المعروفين حيث يؤدي التعرض للكحول إلى متلازمة الكحول الجنينية (والآخر هو نقص حمض الفوليك الناجم عن الإيثانول). يؤدي الإيثانول إلى زعزعة استقرار β-catenin عبر مسار يعتمد على البروتين G ، حيث يتحلل Phospholipase Cβ المنشط phosphatidylinositol- (4،5) -bisphosphate إلى diacylglycerol و inositol- (1،4،5) -trisphosphate. الإينوزيتول القابل للذوبان - (1،4،5) - تريسفوسفات يؤدي إلى إطلاق الكالسيوم من الشبكة الإندوبلازمية. هذه الزيادة المفاجئة في الكالسيوم السيتوبلازمي ينشط Ca2 + / بروتين كيناز المعتمد على الكالودولين (CaMKII). يعمل CaMKII المنشط على زعزعة استقرار β-catenin عبر آلية سيئة التوصيف ، ولكن من المحتمل أن تتضمن فسفرة β-catenin بواسطة CaMKII. وبالتالي يتم قمع برنامج النسخ β-catenin (المطلوب لتطور خلايا القمة العصبية الطبيعية) ، مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية المبكرة (موت الخلايا). [79]

ثبت أن بيتا كاتينين يتفاعل مع:

  1. ^ أبجGRCh38: إصدار المجموعة 89: ENSG00000168036 - Ensembl ، مايو 2017
  2. ^ أبجGRCm38: إصدار المجموعة 89: ENSMUSG00000006932 - Ensembl ، مايو 2017
  3. ^"مرجع PubMed البشري:". المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية ، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب.
  4. ^
  5. "مرجع PubMed Mouse:". المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية ، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب.
  6. ^
  7. كراوس سي ، ليهر تي ، هولسكين جي ، بيرينز جي ، بيرشميير دبليو ، جرزيشيك كيه إتش ، بالهاوزن دبليو جي (سبتمبر 1994). "توطين جين بيتا كاتينين البشري (CTNNB1) إلى 3p21: منطقة متورطة في تطور الورم". علم الجينوم. 23 (1): 272-4. دوى: 10.1006 / geno.1994.1493. بميد7829088.
  8. ^
  9. MacDonald BT ، Tamai K ، He X (يوليو 2009). "إشارات Wnt / beta-catenin: المكونات والآليات والأمراض". الخلية التنموية. 17 (1): 9-26. دوى: 10.1016 / j.devcel.2009.06.016. PMC2861485. بميد 19619488.
  10. ^
  11. بيفر إم ، راوسكولب سي ، ويليامز إم ، ريجلمان ب ، فيشاوس إي (أبريل 1991). "يتفاعل جين أرماديلو القطبية القطبية مع مسار الإشارات بدون أجنحة في كل من تشكيل النمط الجنيني والبالغ". تطوير. 111 (4): 1029-1043. دوى: 10.1242 / dev.111.4.1029. بميد1879348.
  12. ^
  13. Noordermeer J ، Klingensmith J ، Perrimon N ، Nusse R (يناير 1994). "الأشعث والأرماديلو يتصرفان في مسار الإشارات بدون أجنحة في ذبابة الفاكهة". طبيعة سجية. 367 (6458): 80-3. بيب كود: 1994 Natur 367. 80N. دوى: 10.1038 / 367080a0. PMID7906389. S2CID4275610.
  14. ^
  15. Peifer M، Berg S، Reynolds AB (March 1994). "عزر متكرر من الأحماض الأمينية تشترك فيه البروتينات ذات الأدوار الخلوية المتنوعة". زنزانة. 76 (5): 789 - 91. دوى: 10.1016 / 0092-8674 (94) 90353-0. PMID7907279. S2CID26528190.
  16. ^
  17. Morin PJ (ديسمبر 1999). "إشارات بيتا كاتينين والسرطان". مقولات بيولوجية. 21 (12): 1021-1030. دوى: 10.1002 / (SICI) 1521-1878 (199912) 22: 1 & lt1021 :: AID-BIES6 & gt3.0.CO2-P. بميد10580987.
  18. ^
  19. McCrea PD ، Turck CW ، Gumbiner B (نوفمبر 1991). "متماثل لبروتين أرماديلو في ذبابة الفاكهة (بلاكوغلوبين) المرتبط بـ E-cadherin". علم. 254 (5036): 1359–61. بيب كود: 1991 Sci. 254.1359 م. دوى: 10.1126 / العلوم 1962194. بميد 1962194.
  20. ^
  21. Kemler R (سبتمبر 1993). "من الكاديرين إلى الكاتينين: تفاعلات البروتين السيتوبلازمي وتنظيم التصاق الخلية". الاتجاهات في علم الوراثة. 9 (9): 317–21. دوى: 10.1016 / 0168-9525 (93) 90250-لتر. بميد 8236461.
  22. ^
  23. Gottardi CJ ، Peifer M (مارس 2008). "تظهر المناطق الطرفية من بيتا كاتينين في العرض". بنية. 16 (3): 336-8. دوى: 10.1016 / j.str.2008.02.005. PMC2329800. بميد 18334207.
  24. ^
  25. Xing Y و Takemaru K و Liu J و Berndt JD و Zheng JJ و Moon RT و Xu W (مارس 2008). "التركيب البلوري لكاتينين بيتا كامل الطول". بنية. 16 (3): 478-87. دوى: 10.1016 / j.str.2007.12.021. PMC4267759. بميد 18334222.
  26. ^
  27. فانغ د ، هوك دي ، زينج واي ، شيا واي ، ميسنهيلدر ج ، نيكا إتش ، ميلز جي بي ، كوباياشي آر ، هانتر تي ، لو زي (أبريل 2007). "فسفرة بيتا كاتينين بواسطة AKT تعزز نشاط نسخ بيتا كاتينين". مجلة الكيمياء البيولوجية. 282 (15): 11221-9. دوى: 10.1074 / jbc.M611871200. PMC1850976. بميد17287208.
  28. ^
  29. سودرهولم إس ، كانتو سي (أكتوبر 2020). "النسخ المعتمد على WNT / β-catenin: عمل خاص بالأنسجة". مراجعات وايلي متعددة التخصصات. بيولوجيا النظم والطب. 13 (3): e1511. دوى: 10.1002 / wsbm.1511. بميد33085215.
  30. ^
  31. Vleminckx K ، Kemler R ، Hecht A (مارس 1999). "مجال المعاملات C- الطرفية للبيتا كاتينين ضروري وكافي للإشارة بواسطة مجمع LEF-1 / beta-catenin في Xenopus laevis". آليات التطوير. 81 (1-2): 65-74. دوى: 10.1016 / s0925-4773 (98) 00225-1. بميد10330485. S2CID15086656.
  32. ^
  33. Sadot E ، Simcha I ، Iwai K ، Ciechanover A ، Geiger B ، Ben-Ze'ev A (April 2000). "التفاعل التفاضلي بين plakoglobin و beta-catenin مع نظام ubiquitin-proteasome". الأورام. 19 (16): 1992-2001. دوى: 10.1038 / sj.onc.1203519. بميد10803460.
  34. ^
  35. أكتاري زد ، باسدار إم (2012). "Plakoglobin: دور في تكوين الأورام والورم الخبيث". المجلة الدولية لبيولوجيا الخلية. 2012: 1-14. دوى: 10.1155 / 2012/189521. PMC3312339. PMID22481945.
  36. ^
  37. Xu W ، Kimelman D (أكتوبر 2007). "رؤى ميكانيكية من الدراسات الهيكلية للبيتا كاتينين وشركائها الملزمين". مجلة علوم الخلية. 120 (بت 19): 3337-44. دوى: 10.1242 / jcs.013771. بميد17881495.
  38. ^
  39. Graham TA ، Weaver C ، Mao F ، Kimelman D ، Xu W (ديسمبر 2000). "التركيب البلوري لمركب بيتا كاتينين / Tcf". زنزانة. 103 (6): 885-96. دوى: 10.1016 / S0092-8674 (00) 00192-6. PMID11136974. S2CID16865193.
  40. ^
  41. Graham TA ، Ferkey DM ، Mao F ، Kimelman D ، Xu W (ديسمبر 2001). "يمكن لـ Tcf4 التعرف على بيتا كاتينين على وجه التحديد باستخدام مطابقة بديلة". علم الأحياء الهيكلية الطبيعة. 8 (12): 1048–52. دوى: 10.1038 / nsb718. بميد11713475. S2CID33878077.
  42. ^
  43. Poy F ، Lepourcelet M ، Shivdasani RA ، Eck MJ (ديسمبر 2001). "هيكل مركب Tcf4-beta-catenin البشري". علم الأحياء الهيكلية الطبيعة. 8 (12): 1053-7. دوى: 10.1038 / nsb720. بميد11713476. S2CID24798619.
  44. ^ أب
  45. Huber AH ، Weis WI (مايو 2001). "هيكل مركب بيتا كاتينين / E-cadherin والأساس الجزيئي للتعرف على الترابط المتنوع بواسطة بيتا كاتينين". زنزانة. 105 (3): 391-402. دوى: 10.1016 / S0092-8674 (01) 00330-0. بميد11348595. S2CID364223.
  46. ^ أب
  47. Xing Y ، Clements WK ، Kimelman D ، Xu W (نوفمبر 2003). "التركيب البلوري لمركب بيتا كاتينين / أكسين يقترح آلية لمركب تدمير بيتا كاتينين". الجينات و أمبير التنمية. 17 (22): 2753–64. دوى: 10.1101 / جاد.1142603. PMC280624. بميد14600025.
  48. ^ أب
  49. Minde DP ، Anvarian Z ، Rüdiger SG ، Maurice MM (أغسطس 2011). "العبث بالاضطراب: كيف تؤدي الطفرات المغلوطة في بروتين مثبط الورم APC إلى الإصابة بالسرطان؟" (بي دي إف) . السرطان الجزيئي. 10 (1): 101. دوى: 10.1186 / 1476-4598-10-101. PMC3170638. PMID21859464.
  50. ^
  51. كرامبس تي ، بيتر أو ، برونر إي ، نيلن د ، فروش ب ، شاترجي إس ، مورون إم ، زوليج إس ، باسلر ك (أبريل 2002). "تتطلب إشارات Wnt / بدون أجنحة تجنيد BCL9 / بلا أرجل من الأقزام إلى مجمع بيتا كاتينين - TCF النووي" (PDF). زنزانة. 109 (1): 47-60. دوى: 10.1016 / S0092-8674 (02) 00679-7. PMID11955446. S2CID16720801.
  52. ^
  53. Pokutta S ، Weis WI (مارس 2000). "هيكل ديميريزيشن ومنطقة ربط بيتا كاتينين لألفا كاتينين". الخلية الجزيئية. 5 (3): 533–43. دوى: 10.1016 / S1097-2765 (00) 80447-5. بميد10882138.
  54. ^
  55. Sampietro J ، Dahlberg CL ، Cho US ، Hinds TR ، Kimelman D ، Xu W (أكتوبر 2006). "التركيب البلوري لمركب بيتا كاتينين / BCL9 / Tcf4". الخلية الجزيئية. 24 (2): 293 - 300. دوى: 10.1016 / j.molcel.2006.09.001. PMID17052462.
  56. ^
  57. Brembeck FH، Schwarz-Romond T، Bakkers J، Wilhelm S، Hammerschmidt M، Birchmeier W (سبتمبر 2004). "الدور الأساسي لـ BCL9-2 في التبديل بين الوظائف اللاصقة والنسخية لبيتا كاتينين". الجينات و أمبير التنمية. 18 (18): 2225-30. دوى: 10.1101 / جاد .317604. PMC517514. بميد 15371335.
  58. ^
  59. Liu J ، Xing Y ، Hinds TR ، Zheng J ، Xu W (يونيو 2006). "تكرار 20 حمض أميني ثالث هو أضيق موقع ربط لـ APC لـ beta-catenin". مجلة البيولوجيا الجزيئية. 360 (1): 133-44. دوى: 10.1016 / j.jmb.2006.04.064. بميد 16753179.
  60. ^
  61. Kimelman D ، Xu W (ديسمبر 2006). "مجمع تدمير بيتا كاتينين: رؤى وأسئلة من منظور هيكلي". الأورام. 25 (57): 7482–91. دوى: 10.1038 / sj.onc.1210055. بميد17143292.
  62. ^
  63. فيدلر إم ، ميندوزا توباز سي ، رذرفورد تي جيه ، ميسزكزانيك ، بيينز إم (فبراير 2011). "تتفاعل Disheveled مع واجهة البلمرة لمجال DIX لـ Axin للتدخل في وظيفتها في تنظيم β-catenin". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية. 108 (5): 1937-1942. بيب كود: 2011PNAS..108.1937F. دوى: 10.1073 / pnas.1017063108. PMC3033301. بميد21245303.
  64. ^
  65. Metcalfe C ، Bienz M (نوفمبر 2011). "تثبيط GSK3 بإشارة Wnt - نموذجان متباينان". مجلة علوم الخلية. 124 (Pt 21): 3537–44. دوى: 10.1242 / jcs.091991. PMID22083140.
  66. ^ أب
  67. Brembeck FH ، Rosário M ، Birchmeier W (فبراير 2006). "موازنة التصاق الخلية وإشارات Wnt ، الدور الرئيسي لبيتا كاتينين". الرأي الحالي في علم الوراثة وتطوير أمبير. 16 (1): 51-9. دوى: 10.1016 / j.gde.2005.12.007. PMID16377174.
  68. ^
  69. "Entrez Gene: catenin (بروتين مرتبط بالكادرين)".
  70. ^
  71. Bush M ، Alhanshali BM ، Qian S ، Stanley C ، Heller W ، Matsui T ، Weiss T ، Nicholl ID ، Walz T ، Callaway DJ ، Bu Z (22 أكتوبر 2019). "مجموعة من المطابقات المرنة تكمن وراء النقل الميكانيكي بواسطة مركب التصاق كاديرين-كاتينين". بروك ناتل أكاد علوم الولايات المتحدة الأمريكية. 116 (43): 21545-21555. دوى: 10.1073 / pnas.1911489116. PMC6815173. PMID31591245.
  72. ^
  73. Farago B ، Nicholl ID ، Wang S ، Cheng X ، Callaway DJ ، Bu Z (30 مارس 2021). "حركة مجال ربط الأكتين النانوية المنشّطة في معقد الكاتينين-كادرين التي تم الكشف عنها بواسطة مطيافية صدى الدوران النيوتروني". بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية. 118 (13): e2025012118. دوى: 10.1073 / pnas.2025012118. PMC 8020631. PMID33753508.
  74. ^
  75. نيلسون دبليو جيه (أبريل 2008). "تنظيم التصاق الخلية بالخلية بواسطة مجمع كاديرين-كاتينين". معاملات المجتمع البيوكيميائية. 36 (جزء 2): 149 - 55. دوى: 10.1042 / BST0360149. PMC3368607. بميد 18363555.
  76. ^
  77. Bienz M (يناير 2005). "بيتا كاتينين: محور بين التصاق الخلية وإشارة Wnt". علم الأحياء الحالي. 15 (2): R64-7. دوى: 10.1016 / j.cub.2004.12.058. بميد 15668160. S2CID12352182.
  78. ^ أب
  79. Haegel H ، Larue L ، Ohsugi M ، Fedorov L ، Herrenknecht K ، Kemler R (نوفمبر 1995). "نقص بيتا كاتينين يؤثر على نمو الفأر في المعدة". تطوير. 121 (11): 3529-37. دوى: 10.1242 / dev.121.11.3529. بميد 8582267.
  80. ^ أب
  81. سوكول سي (أكتوبر 2011). "الحفاظ على تعدد القدرات للخلايا الجذعية الجنينية مع إشارات Wnt". تطوير. 138 (20): 4341-50. دوى: 10.1242 / dev.066209. PMC3177306. PMID21903672.
  82. ^
  83. شنايدر S ، Steinbeisser H ، Warga RM ، Hausen P (يوليو 1996). "نقل بيتا كاتينين إلى نوى يرسم حدود المراكز الظهرية في أجنة الضفادع والأسماك". آليات التطوير. 57 (2): 191-8. دوى: 10.1016 / 0925-4773 (96) 00546-1. بميد8843396. S2CID12694740.
  84. ^
  85. Larabell CA، Torres M، Rowning BA، Yost C، Miller JR، Wu M، Kimelman D، Moon RT (March 1997). "إنشاء المحور الظهراني البطني في أجنة Xenopus يتم التنبؤ به من خلال عدم التناسق المبكر في بيتا كاتينين الذي يتم تعديله بواسطة مسار إشارات Wnt". مجلة بيولوجيا الخلية. 136 (5): 1123-1136. دوى: 10.1083 / jcb.136.5.1123. PMC2132470. بميد 9060476.
  86. ^
  87. كيلي جي إم ، إيرزييلماز دي إف ، مون آر تي (أكتوبر 1995). "تحريض المحور الجنيني الثانوي في الزرد يحدث بعد الإفراط في التعبير عن بيتا كاتينين". آليات التطوير. 53 (2): 261-73. دوى: 10.1016 / 0925-4773 (95) 00442-4. بميد 8562427. S2CID14885037.
  88. ^
  89. سوا ح (2012). "التحكم في قطبية الخلية والانقسام غير المتماثل في C. ايليجانس". قطبية الخلية المستوية أثناء التطوير. الموضوعات الحالية في علم الأحياء التنموي. 101. ص 55 - 76. دوى: 10.1016 / B978-0-12-394592-1.00003-X. ردمك 9780123945921. PMID23140625.
  90. ^
  91. Tian X ، Liu Z ، Niu B ، Zhang J ، Tan TK ، Lee SR ، Zhao Y ، Harris DC ، Zheng G (2011). "مجمع E-cadherin / β-catenin والحاجز الظهاري". مجلة الطب الحيوي والتكنولوجيا الحيوية أمبير. 2011: 1-6. دوى: 10.1155 / 2011/567305. PMC3191826. بميد22007144.
  92. ^
  93. Zelarayan L، Gehrke C، Bergmann MW (سبتمبر 2007). "دور بيتا كاتينين في إعادة تشكيل القلب عند البالغين". دورة الخلية. 6 (17): 2120–6. دوى: 10.4161 / سم مكعب 6.17.4632. بميد17786052.
  94. ^
  95. Lickert H ، Kutsch S ، Kanzler B ، Tamai Y ، Taketo MM ، Kemler R (August 2002). "تكوين قلوب متعددة في الفئران بعد حذف بيتا كاتينين في الأديم الباطن الجنيني". الخلية التنموية. 3 (2): 171-81. دوى: 10.1016 / s1534-5807 (02) 00206-x. PMID12194849.
  96. ^ أب
  97. Hertig CM ، Butz S ، Koch S ، Eppenberger-Eberhardt M ، Kemler R ، Eppenberger HM (يناير 1996). "N-cadherin في الخلايا العضلية القلبية للجرذان البالغة في الثقافة. II. المظهر المكاني والزماني للبروتينات المشاركة في الاتصال والتواصل بين الخلايا. تكوين مجمعين متميزين من N-cadherin / catenin". مجلة علوم الخلية. 109 (جزء 1) (1): 11-20. دوى: 10.1242 / jcs.109.1.11. بميد8834786.
  98. ^
  99. Wheeler MA ، Warley A ، Roberts RG ، Ehler E ، Ellis JA (مارس 2010). "تحديد مركب إيمين-بيتا-كاتينين في القلب مهم لبنية القرص المقسم وتوطين بيتا كاتينين". علوم الحياة الخلوية والجزيئية. 67 (5): 781-96. دوى: 10.1007 / s00018-009-0219-8. PMID19997769. S2CID27205170.
  100. ^
  101. وانغ إكس ، جيرديس آم (فبراير 1999). "الضغط الزائد المزمن على تضخم القلب والفشل في خنازير غينيا: ثالثا. إعادة تشكيل القرص المقارن". مجلة أمراض القلب الجزيئية والخلوية. 31 (2): 333–43. دوى: 10.1006 / jmcc.1998.0886. PMID10093046.
  102. ^
  103. يوشيدا إم ، أوكوسا تي ، ناكاشيما تي ، تاكاناري إتش ، يانو إم ، تاكيمورا جي ، هونجو إتش ، كوداما الأول ، ميزوكامي واي ، ماتسوزاكي إم (أكتوبر ٢٠١١). "التعديلات في مفرق الالتصاق تسبق إعادة تشكيل فجوة الوصل أثناء تطور قصور القلب في الهامستر عضلة القلب". أبحاث القلب والأوعية الدموية. 92 (1): 95-105. دوى: 10.1093 / cvr / cvr182. PMID21693625.
  104. ^
  105. هان جي ، تشو هج ، باي جي دبليو ، يوك إتش إس ، كيم كي ، بارك كو ، كو بك ، تشاي آي إتش ، شين سي إس ، أوه بي إتش ، تشوي واي إس ، بارك واي بي ، كيم إتش إس (أكتوبر ٢٠٠٦). "فرط إفراز بيتا كاتينين يقلل من حجم احتشاء عضلة القلب من خلال التأثيرات التفاضلية على خلايا عضلة القلب والأرومات الليفية القلبية". مجلة الكيمياء البيولوجية. 281 (41): 30979-89. دوى: 10.1074 / jbc.M603916200. PMID16920707.
  106. ^
  107. Zheng Q و Chen P و Xu Z و Li F و Yi XP (أكتوبر 2013). "التعبير عن β-catenin وإعادة توزيعه في الخلايا العضلية القلبية للبطين الأيسر للجرذان المصحوب بارتفاع ضغط الدم تلقائيًا". مجلة علم الأنسجة الجزيئي. 44 (5): 565-73. دوى: 10.1007 / s10735-013-9507-6. PMID23591738. S2CID18997718.
  108. ^
  109. بوراند أ ، زيلارايان إل ، بيتني آر ، جيرك سي ، دونجر إس ، نواك سي ، بوسجان أ ، هولسكن جيه ، تاكتو إم إم ، بيرشمير دبليو ، ديتز آر ، بيرجمان إم دبليو (مايو 2007). "خفض تنظيم بيتا كاتينين مطلوب لإعادة تشكيل القلب التكيفي". بحوث الدورة الدموية. 100 (9): 1353-62. دوى: 10.1161 / 01.RES.0000266605.63681.5a. بميد17413044.
  110. ^
  111. Chen X، Shevtsov SP، Hsich E، Cui L، Haq S، Aronovitz M، Kerkelä R، Molkentin JD، Liao R، Salomon RN، Patten R، Force T (June 2006). "إن مسار إشارات عامل بيتا-كاتينين / عامل الخلايا التائية / محسن الخلايا الليمفاوية مطلوب لتضخم القلب الطبيعي والناجم عن الإجهاد". البيولوجيا الجزيئية والخلوية. 26 (12): 4462-73. دوى: 10.1128 / MCB.02157-05. PMC1489123. PMID16738313.
  112. ^
  113. Haq S ، Michael A ، Andreucci M ، Bhattacharya K ، Dotto P ، Walters B ، Woodgett J ، Kilter H ، Force T (April 2003). "استقرار بيتا كاتينين بواسطة آلية مستقلة عن Wnt ينظم نمو عضلة القلب". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية. 100 (8): 4610-5. بيب كود: 2003PNAS..100.4610H. دوى: 10.1073 / pnas.0835895100. PMC153603. PMID12668767.
  114. ^
  115. Hirschy A، Croquelois A، Perriard E، Schoenauer R، Agarkova I، Hoerstrup SP، Taketo MM، Pedrazzini T، Perriard JC، Ehler E (سبتمبر 2010). "بيتا كاتينين المستقر في عضلة القلب البطيني بعد الولادة يؤدي إلى اعتلال عضلة القلب التوسعي والوفاة المبكرة" (PDF). البحوث الأساسية في أمراض القلب. 105 (5): 597-608. دوى: 10.1007 / s00395-010-0101-8. بميد20376467. S2CID21789076.
  116. ^
  117. Li J ، Swope D ، Raess N ، Cheng L ، Muller EJ ، Radice GL (مارس 2011). "يؤدي حذف أنسجة القلب المقيدة للبلاكوجلوبين إلى اعتلال عضلة القلب التدريجي وتنشيط إشارات الكاتينين ". البيولوجيا الجزيئية والخلوية. 31 (6): 1134-1144. دوى: 10.1128 / MCB.01025-10. PMC3067899. بميد21245375.
  118. ^
  119. Swope D ، Cheng L ، Gao E ، Li J ، Radice GL (مارس 2012). "فقدان البروتينات المرتبطة بالكادرين β-catenin و plakoglobin في القلب يؤدي إلى فجوة في إعادة تشكيل الوصلات وعدم انتظام ضربات القلب". البيولوجيا الجزيئية والخلوية. 32 (6): 1056–67. دوى: 10.1128 / MCB.06188-11. PMC3295003. بميد22252313.
  120. ^ أب
  121. دياس سي ، فينج جي ، صن إتش ، شاو إن واي ، مازي-روبيسون إم إس ، دامز-ويرنو دي ، سكوبي ك ، باجوت آر ، لابونتي بي ، ريبيرو إي ، ليو إكس ، كينيدي بي ، فيالو الخامس ، فيرغسون دي ، بينيا سي ، كاليباري ES ، Koo JW ، Mouzon E ، Ghose S ، Tamminga C ، Neve R ، Shen L ، Nestler EJ (ديسمبر 2014). "β-catenin يتوسط مقاومة الإجهاد من خلال تنظيم Dicer1 / microRNA". طبيعة سجية. 516 (7529): 51-5. بيب كود: 2014 Natur.516. 51 د. دوى: 10.1038 / nature13976. PMC4257892. بميد 25383518.
  122. ^
  123. Perriard JC ، Hirschy A ، Ehler E (يناير 2003). "تمدد عضلة القلب: مرض القرص المقحم؟". الاتجاهات في طب القلب والأوعية الدموية. 13 (1): 30-8. دوى: 10.1016 / s1050-1738 (02) 00209-8. بميد 12554098.
  124. ^ أب
  125. محمود زاده إس ، إيدير إس ، نوردماير جي ، إهلر إي ، هوبر أو ، مارتوس بي ، ويسكي جي ، بريغلا آر ، هيتزر آر ، ريجيتز زاغروسك الخامس (مايو ٢٠٠٦). "تنظيم مستقبلات الأستروجين وإعادة توزيعه في قصور القلب البشري". مجلة FASEB. 20 (7): 926–34. دوى: 10.1096 / fj.05-5148com. بميد 16675850. S2CID2246390.
  126. ^
  127. كانتو C ، Felker A ، Zimmerli D ، Prummel KD ، Cabello EM ، Chiavacci E ، وآخرون. (نوفمبر 2018). "جينات Pygo تسبب عيوب خلقية في القلب عن طريق اضطراب خاص بالأنسجة لإشارات Wnt / β-catenin". الجينات و أمبير التنمية. 32 (21-22): 1443–1458. دوى: 10.1101 / جاد .315531.118. PMC6217730. PMID30366904.
  128. ^
  129. Forbes SA، Bindal N، Bamford S، Cole C، Kok CY، Beare D، Jia M، Shepherd R، Leung K، Menzies A، Teague JW، Campbell PJ، Stratton MR، Futreal PA (يناير 2011). "COSMIC: التنقيب عن جينومات السرطان الكاملة في كتالوج الطفرات الجسدية في السرطان". بحوث الأحماض النووية. 39 (مشكلة في قاعدة البيانات): D945–50. دوى: 10.1093 / nar / gkq929. PMC3013785. بميد20952405.
  130. ^
  131. Saldanha G، Ghura V، Potter L، Fletcher A (July 2004). "بيتا كاتينين نووي في سرطان الخلايا القاعدية يرتبط بزيادة الانتشار". المجلة البريطانية للأمراض الجلدية. 151 (1): 157-64. دوى: 10.1111 / j.1365-2133.2004.06048.x. بميد15270885. S2CID31114274.
  132. ^
  133. Kypta RM ، Waxman J (أغسطس 2012). "إشارات Wnt / β-catenin في سرطان البروستاتا". مراجعات الطبيعة. جراحة المسالك البولية. 9 (8): 418-28. دوى: 10.1038 / nrurol.2012.116. بميد22710668. S2CID22945223.
  134. ^
  135. حسنين إيه إم ، جلانز إس إم ، كيسلر إتش بي ، إسكن تي إيه ، ليو سي (نوفمبر 2003). "يتم التعبير عن بيتا كاتينين بشكل شاذ في الأورام التي تعبر عن خلايا الظل. الورم الحسي ، الورم القحفي البلعومي ، والتكلس السني المنشأ". مجلة أمريكية علم الأمراض السريرية. 120 (5): 732-6. دوى: 10.1309 / EALEG7LD6W7167PX. PMID14608900.
  136. ^
  137. Ellison DW ، Onilude OE ، Lindsey JC ، Lusher ME ، Weston CL ، Taylor RE ، Pearson AD ، Clifford SC (نوفمبر 2005). "حالة بيتا كاتينين تتنبأ بنتيجة إيجابية في ورم أرومي نخاعي في مرحلة الطفولة: لجنة أورام الدماغ التابعة لمجموعة دراسة سرطان الأطفال في المملكة المتحدة". مجلة علم الأورام السريري. 23 (31): 7951-7. دوى: 10.1200 / JCO.2005.01.5479. بميد 16258095.
  138. ^
  139. كوباياشي إم ، هونما تي ، ماتسودا واي ، سوزوكي واي ، ناريساوا آر ، أجيوكا واي ، أساكورا إتش (مايو ٢٠٠٠). "الانتقال النووي للبيتا كاتينين في سرطان القولون والمستقيم". المجلة البريطانية للسرطان. 82 (10): 1689-1693. دوى: 10.1054 / bjoc.1999.1112. PMC2374509. بميد10817505.
  140. ^
  141. فورونكوف أ ، كراوس إس (2013). "إشارات Wnt / بيتا كاتينين ومثبطات الجزيئات الصغيرة". التصميم الصيدلاني الحالي. 19 (4): 634-64. دوى: 10.2174 / 1381612811306040634. PMC3529405. بميد23016862.
  142. ^
  143. دي لاروش إم ، رذرفورد تي جيه ، جوبتا دي ، فيبرينتسيف دي بي ، ساكسي بي ، فريوند إس إم ، بيينز إم (فبراير 2012). "حلزون α قابل للتغير جوهريًا متاخمًا لموقع ربط BCL9 لـ β-catenin مطلوب لتثبيطه بواسطة حمض carnosic". اتصالات الطبيعة. 3 (2): 680. بيب كود: 2012 NatCo. 3. 680 د. دوى: 10.1038 / ncomms1680. PMC3293410. بميد22353711.
  144. ^
  145. Takada K، Zhu D، Bird GH، Sukhdeo K، Zhao JJ، Mani M، Lemieux M، Carrasco DE، Ryan J، Horst D، Fulciniti M، Munshi NC، Xu W، Kung AL، Shivdasani RA، Walensky LD، Carrasco DR (اغسطس 2012). "الاضطراب المستهدف لمركب BCL9 / β-catenin يمنع إشارات Wnt السرطانية". علوم الطب الانتقالي. 4 (148): 148ra117. دوى: 10.1126 / scitranslmed.3003808. PMC3631420. بميد22914623.
  146. ^
  147. Munkácsy G ، Sztupinszki Z ، Herman P ، Bán B ، Pénzváltó Z ، Szarvas N ، Győrffy B (سبتمبر 2016). "التحقق من كفاءة إسكات RNAi باستخدام بيانات مصفوفة الجينات يظهر معدل فشل 18.5٪ عبر 429 تجربة مستقلة". العلاج الجزيئي. احماض نووية. 5 (9): e366. دوى: 10.1038 / mtna.2016.66.005. PMC5056990. PMID27673562.
  148. ^
  149. Cao Z و Hao Z و Xin M و Yu L و Wang L و Zhang Y و Zhang X و Guo X (2018-08-31). "يعزز galectin-3 الداخلي والخارجي التصاق الخلايا السرطانية مع انخفاض التعبير عن MUC1 إلى HUVECs من خلال تنظيم N-cadherin و CD44". تحقيقات المختبر. 98 (12): 1642–1656. دوى: 10.1038 / s41374-018-0119-3. بميد30171204. S2CID52139917.
  150. ^ رقم التجربة السريرية NCT02117362 عن "Galectin Inhibitor (GR-MD-02) و Ipilimumab في المرضى الذين يعانون من سرطان الجلد النقيلي" على ClinicalTrials.gov
  151. ^
  152. مور إ ، أنديرل ف ، كانتو سي ، رودريغيز ف ، ويدمان إن ، باروثيو إف ، وآخرون. (ديسمبر 2015). "إشارة BCL9 / 9L-β-catenin مرتبطة بنتائج ضعيفة في سرطان القولون والمستقيم". EBioMedicine. 2 (12): 1932–43. دوى: 10.1016 / j.ebiom.2015.10.030. PMC4703711. PMID26844272.
  153. ^
  154. Flentke GR ، Garic A ، Amberger E ، Hernandez M ، Smith SM (يوليو 2011). "قمع الكالسيوم بوساطة β-catenin وإشاراته النسخية يتوسط موت الخلايا العصبية في نموذج طائر لمتلازمة الكحول الجنينية". بحوث العيوب الخلقية. الجزء أ ، علم المسخ السريري والجزيئي. 91 (7): 591-602. دوى: 10.1002 / دينار بحريني .20833. PMC4827605. بميد21630427.
  155. ^
  156. Su LK ، Vogelstein B ، Kinzler KW (ديسمبر 1993). "رابطة بروتين مثبط الورم APC مع الكاتينين". علم. 262 (5140): 1734-177. بيب كود: 1993 Sci. 262.1734S. دوى: 10.1126 / العلوم .8259519. بميد 8259519.
  157. ^ أبجد
  158. Kucerová D، Sloncová E، Tuhácková Z، Vojtechová M، Sovová V (December 2001). "التعبير والتفاعل بين الكاتينينات المختلفة في خلايا سرطان القولون والمستقيم". المجلة الدولية للطب الجزيئي. 8 (6): 695-8. دوى: 10.3892 / ijmm.8.6.695. بميد11712088.
  159. ^
  160. Tickenbrock L ، Kössmeier K ، Rehmann H ، Herrmann C ، Müller O (March 2003). "الاختلافات بين تفاعل بيتا كاتينين مع تكرارات بقايا حمض أميني 20 غير فسفرة وحيدة المحاكاة لبروتين APC". مجلة البيولوجيا الجزيئية. 327 (2): 359-67. دوى: 10.1016 / S0022-2836 (03) 00144-X. PMID12628243.
  161. ^ أب
  162. Davies G ، Jiang WG ، Mason MD (أبريل 2001). "التفاعل بين بيتا كاتينين ، GSK3beta و APC بعد تفكك الخلايا والخلية المستحث بالموتوجين ، ومشاركتهم في مسارات نقل الإشارة في سرطان البروستاتا". المجلة الدولية لعلم الأورام. 18 (4): 843-7. دوى: 10.3892 / ijo.18.4.843. بميد11251183.
  163. ^
  164. ريو أ ، ناكامورا إم ، وولف جي ، ليو واي سي ، لو كي بي (سبتمبر 2001). "Pin1 ينظم معدل دوران بيتا كاتينين وتوطينه دون الخلوي عن طريق تثبيط تفاعله مع APC". بيولوجيا خلية الطبيعة. 3 (9): 793-801. دوى: 10.1038 / ncb0901-793. بميد 11533658. S2CID664553.
  165. ^
  166. Homma MK، Li D، Krebs EG، Yuasa Y، Homma Y (أبريل 2002). "ارتباط وتنظيم نشاط الكازين كيناز 2 عن طريق بروتين داء البوليبات الغدي القولوني". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية. 99 (9): 5959-64. بيب كود: 2002PNAS. 99.5959 ك. دوى: 10.1073 / pnas.092143199. PMC122884. بميد 11972058.
  167. ^
  168. Satoh K، Yanai H، Senda T، Kohu K، Nakamura T، Okumura N، Matsumine A، Kobayashi S، Toyoshima K، Akiyama T (June 1997). "DAP-1 ، بروتين جديد يتفاعل مع المجالات الشبيهة بجوانيلات كينيز في hDLG و PSD-95". جينات الخلايا. 2 (6): 415-24. دوى: 10.1046 / j.1365-2443.1997.1310329.x. PMID9286858. S2CID8934092.
  169. ^
  170. Eklof Spink K، Fridman SG، Weis WI (نوفمبر 2001). "الآليات الجزيئية للتعرف على بيتا كاتينين عن طريق داء البوليبات الغدي القولوني الذي كشف عنه هيكل مركب APC-beta-catenin". مجلة EMBO. 20 (22): 6203-12. دوى: 10.1093 / emboj / 20.22.6203. PMC125720. PMID11707392.
  171. ^
  172. ناكامورا تي ، حمادة إف ، إيشيدات تي ، أناي ك ، كاوهارا ك ، تويوشيما ك ، أكياما تي (يونيو 1998). "Axin ، مثبط لمسار إشارات Wnt ، يتفاعل مع بيتا كاتينين ، GSK-3beta و APC ويقلل من مستوى بيتا كاتينين". جينات الخلايا. 3 (6): 395-403. دوى: 10.1046 / j.1365-2443.1998.00198.x. بميد 9734785. S2CID10875463.
  173. ^
  174. Hocevar BA ، Mou F ، Rennolds JL ، Morris SM ، Cooper JA ، Howe PH (يونيو 2003). "تنظيم مسار إشارات Wnt بواسطة تعطيل -2 (Dab2)". مجلة EMBO. 22 (12): 3084–94. دوى: 10.1093 / emboj / cdg286. PMC162138. بميد12805222.
  175. ^
  176. Yang F ، Li X ، Sharma M ، Sasaki CY ، Longo DL ، Lim B ، Sun Z (مارس 2002). "ربط بيتا كاتينين بمسار إشارات الأندروجين". مجلة الكيمياء البيولوجية. 277 (13): 11336-1144. دوى: 10.1074 / jbc.M111962200. بميد11792709.
  177. ^
  178. Masiello D ، Chen SY ، Xu Y ، Verhoeven MC ، Choi E ، Hollenberg AN ، Balk SP (أكتوبر 2004). "تجنيد بيتا كاتينين عن طريق مستقبلات الأندروجين من النوع البري أو الطافرة يرتبط بنمو خلايا سرطان البروستاتا المحفزة بالرباط". علم الغدد الصماء الجزيئي. 18 (10): 2388-401. دوى: 10.1210 / me.2003-0436. بميد 15256534.
  179. ^
  180. Song LN ، Coghlan M ، Gelmann EP (يناير 2004). "التأثيرات المضادة للأندروجين للميفيبريستون على تفاعلات coactivator و corepressor مع مستقبلات الأندروجين". علم الغدد الصماء الجزيئي. 18 (1): 70-85. دوى: 10.1210 / me.2003-0189. PMID14593076.
  181. ^
  182. أمير آل ، باروا إم ، ماكنايت إن سي ، تشنغ إس ، يوان إكس ، بالك سب (أغسطس 2003). "تفاعل مباشر مستقل عن بيتا كاتينين بين مستقبلات الاندروجين وعامل الخلية التائية 4". مجلة الكيمياء البيولوجية. 278 (33): 30828–34. دوى: 10.1074 / jbc.M301208200. بميد 12799378.
  183. ^ أب
  184. Mulholland DJ ، Read JT ، Rennie PS ، Cox ME ، Nelson CC (أغسطس 2003). "التوطين الوظيفي والتنافس بين مستقبلات الأندروجين وعامل الخلية التائية لبيتا كاتينين النووي: وسيلة لتثبيط محور إشارات Tcf". الأورام. 22 (36): 5602-13. دوى: 10.1038 / sj.onc.1206802. PMID12944908.
  185. ^
  186. Pawlowski JE ، Ertel JR ، Allen MP ، Xu M ، Butler C ، Wilson EM ، Wierman ME (يونيو 2002). "تفاعل مستقبلات الأندروجين المرتبط مع بيتا كاتينين: التوطين النووي المشترك وتعديل نشاط النسخ في الخلايا العصبية". مجلة الكيمياء البيولوجية. 277 (23): 20702-10. دوى: 10.1074 / jbc.M200545200. PMID11916967.
  187. ^
  188. Takemaru K ، Yamaguchi S ، Lee YS ، Zhang Y ، Carthew RW ، Moon RT (أبريل 2003). "Chibby ، مضاد مرتبط ببيتا كاتينين نووي لمسار Wnt / Wingless". طبيعة سجية. 422 (6934): 905-9. بيب كود: 2003 Natur.422..905T. دوى: 10.1038 / nature01570. بميد 12712206. S2CID4418716.
  189. ^
  190. Davies G ، Jiang WG ، Mason MD (أبريل 2001). "HGF / SF يعدل التفاعل بين مستقبله c-Met ومركب E-cadherin / catenin في خلايا سرطان البروستاتا". المجلة الدولية للطب الجزيئي. 7 (4): 385-8. دوى: 10.3892 / ijmm.7.4.385. PMID11254878.
  191. ^ أب
  192. Oyama T، Kanai Y، Ochiai A، Akimoto S، Oda T، Yanagihara K، Nagafuchi A، Tsukita S، Shibamoto S، Ito F (ديسمبر 1994). "بيتا كاتينين مبتور يعطل التفاعل بين E-cadherin و alpha-catenin: سبب فقدان الالتصاق بين الخلايا في خطوط الخلايا السرطانية البشرية". ابحاث السرطان. 54 (23): 6282-7. PMID7954478.
  193. ^
  194. Hazan RB، Kang L، Roe S، Borgen PI، Rimm DL (ديسمبر 1997). "الفينكولين مرتبط بمركب الالتصاق E-cadherin". مجلة الكيمياء البيولوجية. 272 (51): 32448-53. دوى: 10.1074 / jbc.272.51.32448. PMID9405455.
  195. ^
  196. كينش إم إس ، كلارك جي جي ، دير سي جي ، بوريدج ك (يوليو 1995). "فسفرة التيروزين ينظم التصاقات ظهارة الثدي المحولة بالرأس". مجلة بيولوجيا الخلية. 130 (2): 461-71. دوى: 10.1083 / jcb.130.2.461. PMC2199929. بميد 7542250.
  197. ^
  198. جيانغ إم سي ، لياو سي إف ، تاي سي سي (يونيو 2002). "CAS / CSE 1 يحفز قطبية الخلايا المعتمدة على E-cadhrin في الخلايا الظهارية للقولون البشري HT-29". الكيمياء الحيوية والبيوفيزيائية تبحث في الاتصالات. 294 (4): 900-5. دوى: 10.1016 / S0006-291X (02) 00551-X. بميد 12061792.
  199. ^ أبجد
  200. Hazan RB ، Norton L (أبريل 1998). "مستقبل عامل نمو البشرة ينظم تفاعل E-cadherin مع الهيكل الخلوي أكتين". مجلة الكيمياء البيولوجية. 273 (15): 9078–84. دوى: 10.1074 / jbc.273.15.9078. PMID9535896.
  201. ^ أبج
  202. Bonvini P، An WG، Rosolen A، Nguyen P، Trepel J، Garcia de Herreros A، Dunach M، Neckers LM (February 2001). "Geldanamycin يلغي ارتباط ErbB2 مع بيتا كاتينين المقاوم للبروتوزوم في خلايا الورم الميلانيني ، ويزيد من ارتباط بيتا كاتينين E-cadherin ، ويقلل النسخ الحساس للبيتا كاتينين". ابحاث السرطان. 61 (4): 1671-7. PMID11245482.
  203. ^ أب
  204. Li Y ، Bharti A ، Chen D ، Gong J ، Kufe D (ديسمبر 1998). "تفاعل الجليكوجين سينثيز كيناز 3 بيتا مع مستضد DF3 / MUC1 المرتبط بالسرطان وبيتا كاتينين". البيولوجيا الجزيئية والخلوية. 18 (12): 7216-24. دوى: 10.1128 / mcb.18.12.7216. PMC109303. PMID9819408.
  205. ^
  206. Wendeler MW ، Praus M ، Jung R ، Hecking M ، Metzig C ، Gessner R (أبريل 2004). "Ksp-cadherin هو جزيء التصاق الخلية بالخلية الوظيفي المرتبط بـ LI-cadherin". أبحاث الخلايا التجريبية. 294 (2): 345-55. دوى: 10.1016 / j.yexcr.2003.11.022. بميد 15023525.
  207. ^ أب
  208. شيباتا تي ، تشوما إم ، كوكوبو أ ، ساكاموتو إم ، هيروهاشي إس (يوليو 2003). "EBP50 ، بروتين مرتبط بالبيتا كاتينين ، يعزز إشارات Wnt ويتم التعبير عنه بشكل مفرط في سرطان الخلايا الكبدية". أمراض الكبد. 38 (1): 178-86. دوى: 10.1053 / jhep.2003.50270. PMID12830000. S2CID10325091.
  209. ^ أب
  210. Piedra J ، Miravet S ، Castaño J ، Pálmer HG ، Heisterkamp N ، García de Herreros A ، Duñach M (أبريل 2003). "إن كينازات فير وفين تيروزين المرتبطة بـ p120 كاتينين تنظم فسفرة بيتا كاتينين Tyr-142 وتفاعل بيتا كاتينين ألفا كاتينين". البيولوجيا الجزيئية والخلوية. 23 (7): 2287-97. دوى: 10.1128 / MCB.23.7.2287-2297.2003. PMC150740. PMID12640114.
  211. ^
  212. Kang JS ، Feinleib JL ، Knox S ، Ketteringham MA ، Krauss RS (أبريل 2003). "أعضاء بروميوجينيك من عائلات Ig و cadherin يتعاونون لتنظيم التمايز بشكل إيجابي". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية. 100 (7): 3989-94. بيب كود: 2003PNAS..100.3989K. دوى: 10.1073 / pnas.0736565100. PMC153035. بميد 12634428.
  213. ^
  214. Oneyama C ، Nakano H ، Sharma SV (مارس 2002). "UCS15A ، جزيء صغير جديد ، دواء يمنع تفاعل البروتين والبروتين بوساطة المجال SH3". الأورام. 21 (13): 2037-50. دوى: 10.1038 / sj.onc.1205271. PMID11960376.
  215. ^
  216. Navarro P ، Lozano E ، Cano A (أغسطس 1993). "لا يكفي التعبير عن E- أو P-cadherin لتعديل التشكل والسلوك الورمي لخلايا سرطان مغزل الفئران.احتمال تورط بلاكوجلوبين ". مجلة علوم الخلية. 105 (Pt 4) (4): 923–34. دوى: 10.1242 / jcs.105.4.923. hdl: 10261/78716. بميد 8227214.
  217. ^ أب
  218. تاكاهاشي ك ، سوزوكي ك ، تسوكاتاني واي (يوليو 1997). "تحريض فسفرة التيروزين وربط بيتا كاتينين بمستقبلات عامل النمو العشوائي عند الهضم التجريبي للخلايا الهادئة عند التقاء". الأورام. 15 (1): 71-8. دوى: 10.1038 / sj.onc.1201160. بميد9233779.
  219. ^ أب
  220. Dobrosotskaya IY ، James GL (أبريل 2000). "MAGI-1 يتفاعل مع بيتا كاتينين ويرتبط بهياكل التصاق الخلية الخلوية". الكيمياء الحيوية والبيوفيزيائية تبحث في الاتصالات. 270 (3): 903-9. دوى: 10.1006 / bbrc.2000.2471. بميد10772923.
  221. ^
  222. Geng L ، Burrow CR ، Li HP ، Wilson PD (ديسمبر 2000). "تعديل تكوين مجمعات متعددة البروتينات polycystin-1 بواسطة الكالسيوم والتيروزين الفسفرة". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - الأساس الجزيئي للمرض. 1535 (1): 21–35. دوى: 10.1016 / S0925-4439 (00) 00079-X. بميد 11113628.
  223. ^
  224. Shibamoto S ، Hayakawa M ، Takeuchi K ، Hori T ، Miyazawa K ، Kitamura N ، Johnson KR ، Wheelock MJ ، Matsuyoshi N ، Takeichi M (مارس 1995). "رابطة p120 ، ركيزة التيروزين كيناز ، مع مجمعات E-cadherin / catenin". مجلة بيولوجيا الخلية. 128 (5): 949-57. دوى: 10.1083 / jcb.128.5.949. PMC2120395. PMID7876318.
  225. ^
  226. Rao RK ، Basuroy S ، Rao VU ، Karnaky Jr KJ ، Gupta A (ديسمبر 2002). "فسفرة التيروزين وتفكك مجمعات الأكلودين- ZO-1 و E-cadherin-beta-catenin من الهيكل الخلوي عن طريق الإجهاد التأكسدي". مجلة الكيمياء الحيوية. 368 (بط 2): 471-81. دوى: 10.1042 / BJ20011804. PMC1222996. PMID12169098.
  227. ^ أب
  228. Schmeiser K ، Grand RJ (أبريل 1999). "مصير E- و P-cadherin خلال المراحل المبكرة من موت الخلايا المبرمج". موت الخلية والتمايز. 6 (4): 377-86. دوى: 10.1038 / sj.cdd.4400504. بميد10381631.
  229. ^
  230. Pai R ، Dunlap D ، Qing J ، Mohtashemi I ، Hotzel K ، French DM (يوليو 2008). "تثبيط عامل نمو الخلايا الليفية 19 يقلل من نمو الورم عن طريق تعديل إشارات بيتا كاتينين". ابحاث السرطان. 68 (13): 5086-95. دوى: 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-2325. بميد18593907.
  231. ^
  232. ستراوب بي كيه ، بودا جي ، كون سي ، شنويلزر إم ، كورف يو ، كيمبف تي ، سبرينج إتش ، هاتزفيلد إم ، فرانك دبليو دبليو (ديسمبر 2003). "نظام تقاطع خلوي جديد جديد: القشرة adhaerens فسيفساء لخلايا ألياف العدسة". مجلة علوم الخلية. 116 (Pt 24): 4985-95. دوى: 10.1242 / jcs.00815. PMID14625392.
  233. ^
  234. Wahl JK ، Kim YJ ، Cullen JM ، Johnson KR ، Wheelock MJ (مايو 2003). "تتشكل مجمعات N-cadherin-catenin قبل انقسام المنطقة ونقلها إلى غشاء البلازما". مجلة الكيمياء البيولوجية. 278 (19): 17269-1776. دوى: 10.1074 / jbc.M211452200. بميد 12604612.
  235. ^
  236. Klingelhöfer J ، Troyanovsky RB ، Laur OY ، Troyanovsky S (أغسطس 2000). "المجال الطرفي الأميني للكادريين الكلاسيكيين يحدد خصوصية التفاعلات اللاصقة". مجلة علوم الخلية. 113 (Pt 16) (16): 2829–36. دوى: 10.1242 / jcs.113.16.2829. بميد10910767.
  237. ^
  238. Kesavapany S، Lau KF، McLoughlin DM، Brownlees J، Ackerley S، Leigh PN، Shaw CE، Miller CC (يناير 2001). "p35 / cdk5 يربط وفسفوريلات بيتا كاتينين وينظم تفاعل بيتا كاتينين / بريسنيلين -1". المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب. 13 (2): 241-7. دوى: 10.1046 / j.1460-9568.2001.01376.x. بميد11168528.
  239. ^ أب
  240. Lamberti C ، Lin KM ، Yamamoto Y ، Verma U ، Verma IM ، Byers S ، Gaynor RB (نوفمبر 2001). "تنظيم وظيفة بيتا كاتينين بواسطة كينازات IkappaB". مجلة الكيمياء البيولوجية. 276 (45): 42276–86. دوى: 10.1074 / jbc.M104227200. بميد 11527961.
  241. ^
  242. Roe S ، Koslov ER ، Rimm DL (يونيو 1998). "طفرة في ألفا كاتينين تعطل الالتصاق في الخلايا المستنسخة أ دون الإخلال بنشاط ارتباط الأكتين وبيتا كاتينين". التصاق الخلية والتواصل. 5 (4): 283-96. دوى: 10.3109 / 15419069809040298. PMID9762469.
  243. ^
  244. Aberle H ، Butz S ، Stappert J ، Weissig H ، Kemler R ، Hoschuetzky H (ديسمبر 1994). "تجميع مركب كاديرين-كاتينين في المختبر ببروتينات مؤتلفة". مجلة علوم الخلية. 107 (Pt 12) (12): 3655-63. دوى: 10.1242 / jcs.107.12.3655. PMID7706414.
  245. ^
  246. Reuver SM ، Garner CC (أبريل 1998). "التصاق الخلية بوساطة E-cadherin يجند SAP97 في الهيكل الخلوي القشري". مجلة علوم الخلية. 111 (Pt 8) (8): 1071-80. دوى: 10.1242 / jcs.111.8.1071. بميد9512503.
  247. ^ أب
  248. شرودر جا ، أدريانس إم سي ، ماكونيل إي جيه ، تومسون إم سي ، بوكاج بي ، جيندلر إس جي (يونيو 2002). "ترتبط مجمعات ErbB-beta-catenin بسرطان الثدي القنوي المرتشح للإنسان وفيروس الورم الثديي (MMTV) -Wnt-1 و MMTV-c-Neu السرطانات المعدلة وراثيًا". مجلة الكيمياء البيولوجية. 277 (25): 22692–8. دوى: 10.1074 / jbc.M201975200. بميد11950845.
  249. ^
  250. Cartegni L، di Barletta MR، Barresi R، Squarzoni S، Sabatelli P، Maraldi N، Mora M، Di Blasi C، Cornelio F، Merlini L، Villa A، Cobianchi F، Toniolo D (ديسمبر 1997). "توطين خاص بالقلب لـ Emery-Dreifuss: رؤى جديدة لضمور العضلات Emery-Dreifuss". علم الوراثة الجزيئية البشرية. 6 (13): 2257–64. دوى: 10.1093 / hmg / 6.13.2257. PMID9361031.
  251. ^
  252. Markiewicz E، Tilgner K، Barker N، van de Wetering M، Clevers H، Dorobek M، Hausmanowa-Petrusewicz I، Ramaekers FC، Broers JL، Blankesteijn WM، Salpingidou G، Wilson RG، Ellis JA، Hutchison CJ (July 2006). "ينظم بروتين الغشاء النووي الداخلي نشاط بيتا كاتينين عن طريق تقييد تراكمه في النواة". مجلة EMBO. 25 (14): 3275-85. دوى: 10.1038 / sj.emboj.7601230. PMC1523183. PMID16858403.
  253. ^
  254. Wei Y و Renard CA و Labalette C و Wu Y و Lévy L و Neuveut C و Prieur X و Flajolet M و Prigent S و Buendia MA (فبراير 2003). "تحديد البروتين LIM FHL2 كمنشط للبيتا كاتينين". مجلة الكيمياء البيولوجية. 278 (7): 5188-94. دوى: 10.1074 / jbc.M207216200. بميد 12466281.
  255. ^
  256. Kishida S ، Yamamoto H ، Hino S ، Ikeda S ، Kishida M ، Kikuchi A (يونيو 1999). "مجالات DIX من Dvl و axin ضرورية لتفاعلات البروتين وقدرتها على تنظيم استقرار بيتا كاتينين". البيولوجيا الجزيئية والخلوية. 19 (6): 4414-22. دوى: 10.1128 / mcb.19.6.4414. PMC104400. بميد10330181.
  257. ^
  258. Kanai Y، Ochiai A، Shibata T، Oyama T، Ushijima S، Akimoto S، Hirohashi S (March 1995). "المنتج الجيني c-erbB-2 يرتبط ارتباطًا مباشرًا بـ beta-catenin و plakoglobin". الكيمياء الحيوية والبيوفيزيائية تبحث في الاتصالات. 208 (3): 1067-1072. دوى: 10.1006 / bbrc.1995.1443. بميد 7702605.
  259. ^ أب
  260. Edlund S ، Lee SY ، Grimsby S ، Zhang S ، Aspenström P ، Heldin CH ، Landström M (فبراير 2005). "التفاعل بين Smad7 وبيتا كاتينين: أهمية لتحويل موت الخلايا المبرمج الذي يسببه عامل النمو بيتا". البيولوجيا الجزيئية والخلوية. 25 (4): 1475-1488. دوى: 10.1128 / MCB.25.4.1475-1488.2005. PMC548008. PMID15684397.
  261. ^
  262. Grueneberg DA ، Pablo L ، Hu KQ ، August P ، Weng Z ، Papkoff J (يونيو 2003). "شاشة وظيفية في الخلايا البشرية تحدد UBF2 كعامل نسخ RNA polymerase II الذي يعزز مسار إشارات بيتا كاتينين". البيولوجيا الجزيئية والخلوية. 23 (11): 3936-50. دوى: 10.1128 / MCB.23.11.3936-3950.2003. PMC155208. بميد 12748295.
  263. ^
  264. Behrens J ، von Kries JP ، Kühl M ، Bruhn L ، Wedlich D ، Grosschedl R ، Birchmeier W (أغسطس 1996). "التفاعل الوظيفي للبيتا كاتينين مع عامل النسخ LEF-1". طبيعة سجية. 382 (6592): 638-42. بيب كود: 1996 Natur 382..638B. دوى: 10.1038 / 382638a0. بميد8757136. S2CID4369341.
  265. ^
  266. Labbé E ، Letamendia A ، Attisano L (يوليو 2000). "رابطة Smads مع عامل الربط المحسن اللمفاوي 1 / العامل الخاص بالخلية التائية يتوسط الإشارات التعاونية عن طريق تحويل مسارات عامل النمو بيتا و wnt". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية. 97 (15): 8358-63. بيب كود: 2000PNAS. 97.8358 لتر. دوى: 10.1073 / pnas.150152697. PMC26952. PMID10890911.
  267. ^
  268. Yamamoto M ، Bharti A ، Li Y ، Kufe D (مايو 1997). "تفاعل مستضد DF3 / MUC1 المرتبط بسرطان الثدي وبيتا كاتينين في التصاق الخلية". مجلة الكيمياء البيولوجية. 272 (19): 12492-4. دوى: 10.1074 / jbc.272.19.12492. بميد9139698.
  269. ^
  270. دوروم إس كي ، أيلو إف بي (2003). "Interleukin-7 يستحث MUC1". بيولوجيا السرطان وعلاجه. 2 (2): 194-5. دوى: 10.4161 / cbt.2.2.351. بميد12750562.
  271. ^
  272. شرودر جا ، أدريانس إم سي ، تومسون إم سي ، كامينيش تي دي ، جيندلر إس جي (مارس 2003). "MUC1 يغير تكوين الورم المعتمد على بيتا كاتينين ويعزز الغزو الخلوي". الأورام. 22 (9): 1324–32. دوى: 10.1038 / sj.onc.1206291. بميد 12618757.
  273. ^
  274. Li Y، Kuwahara H، Ren J، Wen G، Kufe D (March 2001). "ينظم c-Src tyrosine kinase إشارات المستضد البشري المرتبط بالسرطان DF3 / MUC1 مع GSK3 beta و beta-catenin". مجلة الكيمياء البيولوجية. 276 (9): 6061-4. دوى: 10.1074 / jbc.C000754200. بميد 11152665.
  275. ^
  276. Ren J ، Li Y ، Kufe D (مايو 2002). "بروتين كيناز سي دلتا ينظم وظيفة مستضد السرطان DF3 / MUC1 في إشارات بيتا كاتينين". مجلة الكيمياء البيولوجية. 277 (20): 17616–22. دوى: 10.1074 / jbc.M200436200. PMID11877440.
  277. ^
  278. Li Y ، Ren J ، Yu W ، Li Q ، Kuwahara H ، Yin L ، Carraway KL ، Kufe D (سبتمبر 2001). "مستقبل عامل نمو البشرة ينظم تفاعل مستضد السرطان البشري DF3 / MUC1 مع c-Src و beta-catenin". مجلة الكيمياء البيولوجية. 276 (38): 35239-42. دوى: 10.1074 / jbc.C100359200. PMID11483589.
  279. ^
  280. Kennell JA ، O'Leary EE ، Gummow BM ، Hammer GD ، MacDougald OA (أغسطس 2003). "عامل الخلية التائية 4N (TCF-4N) ، وهو شكل إسوي جديد للماوس TCF-4 ، يتآزر مع بيتا كاتينين لتنشيط C / EBPalpha وعوامل النسخ الستيرويدية المنشأ 1". البيولوجيا الجزيئية والخلوية. 23 (15): 5366-75. دوى: 10.1128 / MCB.23.15.5366-5375.2003. PMC165725. PMID12861022.
  281. ^
  282. Mizusaki H ، Kawabe K ، Mukai T ، Ariyoshi E ، Kasahara M ، Yoshioka H ، Swain A ، Morohashi K (أبريل 2003). "يتم تنظيم نسخ الجين Dax-1 (الانعكاس الجنسى الحساس للجرعة - نقص تنسج الغدة الكظرية الخلقي الحرج على كروموسوم X ، الجين 1) بواسطة wnt4 في الغدد التناسلية الأنثوية النامية". علم الغدد الصماء الجزيئي. 17 (4): 507-19. دوى: 10.1210 / me.2002-0362. PMID12554773.
  283. ^
  284. Ge X ، Jin Q ، Zhang F ، Yan T ، Zhai Q (يناير 2009). "أسيتيلات PCAF -الكاتينين ويحسن استقراره ". البيولوجيا الجزيئية للخلية. 20 (1): 419–27. دوى: 10.1091 / mbc.E08-08-0792. PMC2613091. PMID18987336.
  285. ^
  286. Behrens J (أكتوبر 2008). "ضربة واحدة ، نتيجتان لتكوين الأورام بوساطة VHL". بيولوجيا خلية الطبيعة. 10 (10): 1127-118. دوى: 10.1038 / ncb1008-1127. PMID18830218. S2CID36184371.
  287. ^
  288. Wadham C ، Gamble JR ، Vadas MA ، Khew-Goodall Y (يونيو 2003). "إن بروتين التيروزين فوسفاتيز بيز هو فوسفاتيز رئيسي للوصلات الملتصقة و ديفوسفوريلات بيتا كاتينين". البيولوجيا الجزيئية للخلية. 14 (6): 2520-9. دوى: 10.1091 / mbc.E02-09-0577. PMC194899. بميد 12808048.
  289. ^
  290. Aicher B ، Lerch MM ، Müller T ، Schilling J ، Ullrich A (أغسطس 1997). "إعادة التوزيع الخلوي لبروتين فوسفاتيز التيروزين LAR و PTPsigma عن طريق المعالجة التحليلية المحفزة". مجلة بيولوجيا الخلية. 138 (3): 681-96. دوى: 10.1083 / jcb.138.3.681. PMC2141638. بميد9245795.
  291. ^
  292. Fuchs M ، Müller T ، Lerch MM ، Ullrich A (يوليو 1996). "رابطة البروتين البشري - التيروزين الفوسفاتيز كابا مع أفراد من عائلة أرماديلو". مجلة الكيمياء البيولوجية. 271 (28): 16712–9. دوى: 10.1074 / jbc.271.28.16712. PMID8663237.
  293. ^
  294. Besco JA ، Hooft van Huijsduijnen R ، Frostholm A ، Rotter A (أكتوبر 2006). "الركائز داخل الخلايا لبروتين مستقبلات التيروزين الفوسفاتيز رو (RPTPrho / PTPRT) المخصب بالدماغ". بحوث الدماغ. 1116 (1): 50-7. دوى: 10.1016 / j.brainres.2006.07.122. PMID16973135. S2CID23343123.
  295. ^
  296. Wang B ، Kishihara K ، Zhang D ، Hara H ، Nomoto K (February 1997). "الاستنساخ الجزيئي وتوصيف جين جديد لبروتين مستقبلات التيروزين الفوسفاتيز البشري ، hPTP-J: التنظيم السفلي للتعبير الجيني بواسطة PMA وحامل أيون الكالسيوم في خلايا سرطان الغدد الليمفاوية Jurkat T". الكيمياء الحيوية والبيوفيزيائية تبحث في الاتصالات. 231 (1): 77-81. دوى: 10.1006 / bbrc.1997.6004. PMID9070223.
  297. ^
  298. Yan HX، He YQ، Dong H، Zhang P، Zeng JZ، Cao HF، Wu MC، Wang HY (ديسمبر 2002). "التفاعل الفيزيائي والوظيفي بين البروتين الشبيه بالمستقبلات التيروزين الفوسفاتيز PCP-2 وبيتا كاتينين". الكيمياء الحيوية. 41 (52): 15854-60. دوى: 10.1021 / bi026095u. بميد 12501215.
  299. ^
  300. هي Y و Yan H و Dong H و Zhang P و Tang L و Qiu X و Wu M و Wang H (أبريل 2005). "الأساس البنيوي للتفاعل بين بروتين التيروزين فوسفاتيز PCP-2 وبيتا كاتينين". سلسلة العلوم في الصين ج: علوم الحياة. 48 (2): 163-7. دوى: 10.1007 / bf02879669. بميد 15986889. S2CID20799629.
  301. ^
  302. Tesco G ، Kim TW ، Diehlmann A ، Beyreuther K ، Tanzi RE (ديسمبر 1998). "إلغاء تفاعل بريسنيلين 1 / بيتا كاتينين والحفاظ على مركب بريسنيلين 1 المتغاير بعد تنشيط كاسباس". مجلة الكيمياء البيولوجية. 273 (51): 33909-14. دوى: 10.1074 / jbc.273.51.33909. بميد 9852041.
  303. ^
  304. Kang DE، Soriano S، Frosch MP، Collins T، Naruse S، Sisodia SS، Leibowitz G، Levine F، Koo EH (June 1999). "Presenilin 1 يسهل الدوران التأسيسي لبيتا كاتينين: النشاط التفاضلي لطفرات PS1 المرتبطة بمرض الزهايمر في مسار إشارات بيتا كاتينين". مجلة علم الأعصاب. 19 (11): 4229-37. دوى: 10.1523 / JNEUROSCI.19-11-04229.1999. PMC6782616. بميد10341227.
  305. ^
  306. Murayama M ، Tanaka S ، Palacino J ، Murayama O ، Honda T ، Sun X ، Yasutake K ، Nihonmatsu N ، Wolozin B ، Takashima A (أغسطس 1998). "الارتباط المباشر لبريسنيلين 1 مع بيتا كاتينين". رسائل FEBS. 433 (1-2): 73-7. دوى: 10.1016 / S0014-5793 (98) 00886-2. بميد 9738936. S2CID85416623.
  307. ^
  308. Puppo F و Thomé V و Lhoumeau AC و Cibois M و Gangar A و Lembo F و Belotti E و Marchetto S و Lécine P و Prébet T و Sebbagh M و Shin WS و Lee ST و Kodjabachian L و Borg JP (يناير 2011). "بروتين التيروزين كيناز 7 له دور محفوظ في إشارات Wnt / β-catenin الكنسية". تقارير EMBO. 12 (1): 43-9. دوى: 10.1038 / embor.2010.185.0000. PMC3024124. PMID21132015.
  309. ^
  310. باور أ ، هوبر أو ، كيملر آر (ديسمبر 1998). "Pontin52 ، شريك تفاعل بيتا كاتينين ، يرتبط ببروتين ربط صندوق TATA". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية. 95 (25): 14787-92. بيب كود: 1998PNAS. 9514787 ب. دوى: 10.1073 / pnas.95.25.14787. PMC24527. PMID9843967.
  311. ^
  312. باركر إن ، هيرلستون أ ، موسيسي إتش ، مايلز أ ، بينز إم ، كليفرز إتش (سبتمبر 2001). "يتفاعل عامل إعادة تشكيل الكروماتين Brg-1 مع بيتا كاتينين لتعزيز تنشيط الجين المستهدف". مجلة EMBO. 20 (17): 4935-43. دوى: 10.1093 / emboj / 20.17.4935. PMC125268. بميد 11532957.
  313. ^
  314. Taya S، Yamamoto T، Kanai-Azuma M، Wood SA، Kaibuchi K (ديسمبر 1999). "يتفاعل إنزيم Fam deubiquitising مع بيتا كاتينين ويثبّته". جينات الخلايا. 4 (12): 757-67. دوى: 10.1046 / j.1365-2443.1999.00297.x. بميد10620020. S2CID85747886.
  315. ^
  316. Lewalle JM ، Bajou K ، Desreux J ، Mareel M ، Dejana E ، Noël A ، Foidart JM (ديسمبر 1997). "تغيير الالتصاق بين الخلايا البطانية بعد تفاعل الخلايا البطانية في المختبر". أبحاث الخلايا التجريبية. 237 (2): 347-56. دوى: 10.1006 / excr.1997.3799. بميد9434630.
  317. ^
  318. شاسبي دي إم ، ريس دي آر ، شاسبي إس إس ، وينتر إم سي (يونيو 2002). "يحفز الهستامين فسفرة بروتينات الوصلة الملتصقة ويغير ارتباطها بالفيمنتين". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء. فسيولوجيا الرئة الخلوية والجزيئية. 282 (6): L1330–8. CiteSeerX10.1.1.1000.5266. دوى: 10.1152 / ajplung.00329.2001. PMID12003790.
  319. ^
  320. Sinn HW ، Balsamo J ، Lilien J ، Lin JJ (سبتمبر 2002). "توطين بروتين شين الجديد لمركب الوصلة الملتصقة في عضلات القلب والهيكل العظمي أثناء التطور". ديناميات التنمية. 225 (1): 1-13. دوى: 10.1002 / dvdy.10131. بميد 12203715. S2CID23393425.
  • كيكوتشي أ (فبراير 2000). "تنظيم إشارات بيتا كاتينين في مسار Wnt". الكيمياء الحيوية والبيوفيزيائية تبحث في الاتصالات. 268 (2): 243-8. دوى: 10.1006 / bbrc.1999.1860. بميد10679188.
  • Wilson PD (أبريل 2001). "بوليسيستين: جوانب جديدة للهيكل والوظيفة والتنظيم". مجلة الجمعية الأمريكية لأمراض الكلى. 12 (4): 834-45. دوى: 10.1681 / ASN.V124834. PMID11274246.
  • Kalluri R ، Neilson EG (ديسمبر 2003). "الانتقال الظهاري واللحمة المتوسطة وآثاره على التليف". مجلة التحقيقات السريرية. 112 (12): 1776–84. دوى: 10.1172 / JCI20530. PMC297008. PMID14679171.
  • دي فيراري جي في ، مون آر تي (ديسمبر 2006). "صعود وهبوط إشارات Wnt في الاضطرابات العصبية السائدة". الأورام. 25 (57): 7545–53. دوى: 10.1038 / sj.onc.1210064. بميد17143299.
    في المكتبة الوطنية الأمريكية للطب عناوين الموضوعات الطبية (MeSH)
  • بشر CTNNB1 موقع الجينوم و CTNNB1 صفحة تفاصيل الجينات في متصفح الجينوم UCSC.

تحتوي هذه المقالة على نصوص من مكتبة الولايات المتحدة الوطنية للطب ، الموجودة في المجال العام.


مناهج هندسة البروتين الحاسوبية للتصميم الفعال للجزيئات الجديدة

تصميم حسابي لأسطح صفائح β لتعزيز استقرار البروتين

β-تشكل الخيوط β-sandwich أو β-برميل في ما يقرب من ربع جميع تراكيب البروتين المعروفة (جيرستين ، 1998).في مثل هذه المطابقة ، يشير وجه واحد من الورقة نحو النواة الكارهة للماء للبروتين ، بينما يستهدف الوجه الآخر المذيب. تعتبر البقايا التي تواجه القلب حيوية في تحديد استقرار البروتين من خلال تكوين تفاعلات رابطة قوية. ومع ذلك ، يمكن أيضًا اكتشاف الثبات من خلال المذيب-تواجه المخلفات. ومن ثم ، فقد تم بذل قدر كبير من الجهد لفهم السمات الهيكلية المساهمة في β-ثبات الصفيحة (Lassila وآخرون. ، 2002 دير وآخرون. ، 2013 لورانس وآخرون., 2007 ).

أجريت دراسة لإعادة تصميم β-أسطح صفائح مجال الفبرونيكتين من النوع الثالث للبروتين تيناسين (TNfn3) باستخدام برنامج النمذجة الجزيئية Rosetta (Gerstein ، 1998). لقد كان TNfn3 نظامًا نموذجيًا لدراسة طي البروتين واستقراره على نطاق واسع. تم بالفعل توضيح التغييرات الطفرية لتحسين هذه الميزات من خلال العديد من التقارير. تم العثور على الطفرات التي تثبت بنية البروتين في الغالب في لب البروتين (Gilbreth وآخرون. ، 2014 جاكوبس وآخرون., 2012 ).

في السيليكو استخدمت التجارب التي أجريت لهذه الدراسة وظيفة الطاقة الشاملة في رشيد لتحقيق الهدف. تم تحديد معلمات هذه الوحدة بمجموعة متنوعة من اختبارات تصميم التسلسل والتنبؤ بالهيكل. بالإضافة إلى ذلك ، جرت محاولة للتحقق من صحة نهج تجريبي لتحقيق استقرار البروتين. تم زيادة عدد جسور الملح (الغلوتامات أو الأسبارتات المقترنة باللايسين أو الأرجينين) على سطح الصفائح β. كان التحدي الكبير الذي واجهته أثناء تصميم بروتينات-sheet هو تحديد الاقتران. تم إنشاء المشكلة أثناء الطي الثالث للبروتينات لأن الخيوط البعيدة في التسلسل الأولي تميل إلى الاقتران في الهيكل النهائي.

ومن المثير للاهتمام ، أنه يمكن وضع البقايا المشحونة على TNfn3 على الخيوط بناءً على الشحن المعاكس من خلال الدراسات الطفرية. أيضًا ، تم التأكد من عدم إقران خيوط القريبة في التسلسل الأولي في بنية البروتين النهائية. كان الأساس المنطقي لهذا الترتيب هو أن الشحنات ستفضل طي البروتين واستقراره بسبب التفاعلات الكهروستاتيكية المواتية في الحالة الهيكلية المطوية. في نفس الوقت ، قد يحدث إزعاج للحالات الخاطئة التي يمكن الوصول إليها حركيًا.

وبالتالي ، تم تحقيق زيادة كبيرة في استقرار البروتين من خلال تحسين التفاعلات على أسطح بروتينات الصفائح الصغيرة. تم الحصول على نوعين مختلفين من بروتين β-sandwich من tenascin بعد التصميم. كانوا يحملون سبع و 14 طفرة على التوالي على أسطح صفائحهم. بسبب هذه التغييرات ، تم زيادة نقطة المنتصف الحرارية للتكشف. بالإضافة إلى ذلك ، فإن النهج القائم على زيادة عدد جسور الملح المحتملة على أسطح الصفائح لم يتم العثور عليه ليكون إستراتيجية قوية.


تخضع الإنزيمات والبروتينات الأخرى باستمرار لتغييرات في التكوين في خلايانا. في معظم الحالات ، لا تنطوي هذه التغييرات على أي تغيير في طوبولوجيا البروتين: أي أن المواضع النسبية لعناصر البنية الثانوية للبروتين (مثل حلزونات ألفا وصفائح بيتا) لا تتغير. ظهرت عائلة من البروتينات تسمى بروتينات مجال HORMA كاستثناء رائع لهذه القاعدة التجريبية. Mad2 ، العضو الأكثر دراسة في هذه العائلة ، يتغير بين الحالة المفتوحة غير النشطة والحالة المغلقة (النشطة) مع طوبولوجيا مختلفة (الشكل 1). ظلت التفاصيل الحاسمة لهذه العملية غير واضحة ولكن الآن ، في eLife، Kevin Corbett وزملاؤه - بما في ذلك Qiaozhen Ye كمؤلف أول - ألقوا ضوءًا جديدًا على الدور الذي يلعبه إنزيم يسمى TRIP13 / PCH-2 في هذا التغيير التوافقي الخاص (Ye et al. ، 2015).

دورة Mad2.

يوجد بروتين Mad2 في شكل مفتوح "غير نشط" (يسار) وشكل مغلق "نشط" (يمين). العناصر الهيكلية المظللة باللون الأصفر الباهت لها نفس المواضع النسبية في الحالتين ، العناصر المميزة باللون البني لها مواضع نسبية مختلفة. يتم تحويل الشكل المفتوح (الأحمر) إلى الشكل المغلق (أصفر لامع) بواسطة شكل إغلاق (مستطيل أزرق) داخل بروتين Cdc20. يتم الترويج لهذه العملية بقوة بواسطة kinetochores التي لم تلتزم بعد بالمغزل (الأحمر) ، ولكن ليس من قبل تلك المرتبطة بالفعل (الأخضر). ينتج عن هذا تكوين مركب المستجيب (يحتوي على Mad2 و Cdc20 المغلق) الذي يمنع فصل الكروموسومات. يعمل بروتين يسمى المذنب p31 كجسر للسماح لإنزيم يسمى TRIP13 / PCH-2 باستخدام التحلل المائي ATP لفصل مجمع المستجيب هذا ، وهو مستقر للغاية.

قبل أن تنقسم الخلية ، يجب تكرار كروموسوماتها ثم فصلها إلى مجموعتين بحيث تحصل كل خلية ابنة على مجموعة كاملة من الكروموسومات. لتحقيق ذلك ، تقوم مجمعات بروتينية تسمى kinetochores بتوصيل الكروموسومات ببنية تسمى المغزل ، والتي تسحب الكروموسومات إلى الأطراف المتقابلة للخلية. تتم مراقبة هذه العملية بواسطة مجموعة من البروتينات تعرف باسم بروتينات نقاط التفتيش.

Mad2 هو بروتين نقطة تفتيش يتم تجنيده في شكله المفتوح (غير النشط) إلى kinetochores التي لم يتم ربطها بشكل صحيح بعد بالمغزل. يتم تحويله إلى الشكل المغلق (النشط) عن طريق الارتباط بـ "نموذج الإغلاق" في بروتين يسمى Cdc20. ثم ينضم بروتين Mad2 المغلق مع Cdc20 والبروتينات الأخرى لإنشاء معقد مستجيب لنقطة التفتيش يمنع الكروموسومات من الانفصال حتى يتم ربطها جميعًا بالمغزل (الشكل 1).

عندما يتم خلط عينات من Mad2 و Cdc20 المنقى في المختبر ، فإنها ترتبط ببعضها البعض تلقائيًا. ومع ذلك ، فإن هذه العملية بطيئة للغاية لأن هناك حاجة إلى قدر كبير من طاقة التنشيط لتحويل الحالة المفتوحة لـ Mad2 إلى الحالة المغلقة. داخل الخلية ، تعمل الحركات الحركية كمحفزات لتسريع التفاعل من خلال خطوات مفهومة جزئيًا فقط (Lara-Gonzalez et al. ، 2012).

تشير عدة أسطر من الأدلة إلى أنه يمكن تحويل Mad2 المغلق مرة أخرى إلى الشكل المفتوح. علاوة على ذلك ، حتى عندما يكون مستجيب نقطة التفتيش نشطًا ، فإن بعض Mad2 المفتوح موجود دائمًا: وهذا يسمح بتجنيد الشكل المفتوح للبروتين في kinetochores التي لم يتم ربطها بعد بالمغزل. لا يتم الحفاظ على هذا التجمع من Mad2 المفتوح من خلال إنتاج بروتين جديد ، لذا فإن التفسير الأكثر منطقية هو أنه يأتي من التحويل المستمر لـ Mad2 المغلق. كيف يحدث هذا؟ أثبتت الدراسات السابقة أن التحلل المائي لـ ATP مطلوب لتفكيك مستجيب نقطة التفتيش (Miniowitz-Shemtov et al. ، 2010): التحلل المائي لـ ATP يطلق الطاقة ، ولكن لم يتم تحديد الخطوات المحددة التي تتطلب هذه الطاقة.

كان المفتاح لاكتساب الفهم الجزيئي هو توصيف نوعين من البروتينات - TRIP13 / PCH2 و p31 المذنب - اللذان كان من المعروف أنهما متورطان في تفكيك معقد المستجيب المتشكل بواسطة Mad2 و Cdc20 المغلق (Eytan et al.، 2014 Wang et al.، 2014). من خلال إعادة إنشاء التفاعل في المختبر باستخدام مكونات نقية ، يي وآخرون - الذين يوجد مقرهم في معهد لودفيج لأبحاث السرطان ومعهد سكريبس وجامعة كاليفورنيا في سان دييغو - يذهبون الآن إلى أبعد من ذلك من خلال إظهار أن TRIP13 / PCH- يرتبط إنزيم 2 بـ Mad2 المغلق ، والذي يتم تحويله بعد ذلك لفتح Mad2 بطريقة تعتمد على التحلل المائي لـ ATP وعلى نشاط المذنب p31 (الشكل 1).

TRIP13 / PCH-2 هو عضو في عائلة إنزيمات AAA + ATPase: هذه الإنزيمات الموجودة في جميع ممالك الحياة ، تسخر الطاقة الكيميائية المنبعثة من التحلل المائي ATP لأداء عمل ميكانيكي في مجموعة متنوعة من التفاعلات المختلفة (Hanson and Whiteheart) ، 2005 فيدر ، 2015). على سبيل المثال ، يمكن لفئة فرعية مهمة من هذه الإنزيمات - تُعرف باسم التجزئة - فصل البروتينات التي تكونت تجمعات داخل الخلية: وهذا يسمح لهذه البروتينات بالتجدد بمساعدة البروتينات المرافقة. تساعد فئة فرعية أخرى في تكسير البروتينات من خلال الارتباط بإنزيمات البروتياز ، وتشجع فئة فرعية ثالثة على تفكيك مجمعات البروتين المستقرة وإعادة تدوير وحداتها الفرعية. يبدو أن TRIP13 / PCH-2 ينتمي إلى الفئة الأخيرة ، لكن Ye et al. تكشف أن هيكلها ثلاثي الأبعاد عالي الدقة هو أكثر نموذجية من المصنفات.

كما لو أن نمط الأحداث المحيطة بتحويل Mad2 لم يكن معقدًا بدرجة كافية ، فإن المذنب p31 هو أيضًا عضو في عائلة مجال HORMA وقادر على التفاعل بشكل انتقائي مع Mad2 المغلق (Yang et al. ، 2007). يي وآخرون. أظهر الآن أن المذنب p31 يرتبط بـ Mad2 و TRIP13 / PCH2 في نفس الوقت ، ويعمل كجسر بينهما (الشكل 1).

يمكن لـ TRIP13 / PCH-2 أيضًا تنظيم مجموعة من بروتينات مجال HORMA التي تشارك في مراحل متعددة من نوع من الانقسام الخلوي يسمى الانقسام الاختزالي (Vader ، 2015). لم تكن أهمية هذا التنظيم واضحة في البداية ، لكن الدراسات الحديثة كشفت أن اثنين من بروتينات مجال HORMA هذه تتفاعل مع أشكال الإغلاق في شركائها الملزمين ، مما يشير إلى أن حزام الأمان الخاص بهم ، مثل حزام Mad2 ، عنصر متغير من طوبولوجيا (Chen et al.، 2014 Kim et al.، 2014).

بشكل جماعي ، تُظهر هذه الدراسات الحديثة أن TRIP13 / PCH-2 هو منظم عام للتحويل الطوبولوجي الذي يحدث عندما ترتبط نطاقات HORMA بالبروتينات الشريكة لها. إن الأساليب التي وصفها كوربيت ويي وزملاؤه هي بلا شك طريقة واعدة للمضي قدمًا لمزيد من التحقيق في هذه المشكلة الرائعة.


4.3: بروتينات النقل الغشائي

  • بمساهمة إي في وونغ
  • Axolotl Academica Publishing (علم الأحياء) في Axolotl Academica Publishing

تأتي بروتينات الغشاء في نوعين أساسيين: بروتينات غشائية متكاملة (تسمى أحيانًا داخلية) ، والتي يتم إدخالها مباشرة داخل طبقة ثنائية الفسفوليبيد ، وبروتينات الغشاء المحيطي (تسمى أحيانًا خارجية) ، والتي تقع قريبة جدًا أو حتى على اتصال مع وجه واحد من غشاء ، ولكن لا تمتد إلى قلب الطبقة الثنائية الكارهة للماء. قد تمتد بروتينات الغشاء المتكامل تمامًا من خلال الغشاء المتصل بكل من البيئة خارج الخلية والسيتوبلازم ، أو قد تدخل جزئيًا فقط في الغشاء (على كلا الجانبين) وتتلامس فقط مع السيتوبلازم أو البيئة خارج الخلية. لا توجد بروتينات معروفة مدفونة بالكامل داخل لب الغشاء.

بروتينات الغشاء المتكاملة (الشكل ( فهرس الصفحة <9> )) يتم تثبيتها بإحكام في مكانها بواسطة قوى كارهة للماء ، وتنقيتها من الدهون تتطلب عوامل تعطيل الغشاء مثل المذيبات العضوية (مثل الميثانول) أو المنظفات (مثل SDS ، Triton X-100). نظرًا لطبيعة الطبقة الثنائية ، فإن جزء بروتينات الغشاء المتكامل الذي يقع داخل النواة الكارهة للماء من الغشاء عادة ما يكون كارهًا للماء جدًا في طبيعته ، أو يحتوي على بقايا مسعورة مواجهة للخارج للتفاعل مع لب الغشاء. تأخذ مجالات الغشاء هذه عادةً أحد الشكلين الموصوفين في الشكلين 8 و 14: حلزونات ألفا - إما بشكل فردي أو في مجموعة مع حلزونات ألفا أخرى ، أو إدخالات على شكل برميل حيث يتم إنشاء جدران البرميل من صفائح مطوية بيتا. يتم تقييد عمليات الإدخال الكارهة للماء بسلسلة قصيرة من المخلفات القطبية أو المشحونة التي تتفاعل مع البيئة المائية ومجموعات الرأس القطبية لمنع الجزء الكاره للماء من البروتين من الانزلاق خارج مكانه. علاوة على ذلك ، يمكن أن تحتوي البروتينات على مجالات غشائية متعددة.

الشكل ( PageIndex <9> ). البروتينات الغشائية المتكاملة (البرتقالية) والطرفية (الزرقاء) المضمنة في طبقة ثنائية الفوسفوليبيد.

بروتينات الغشاء المحيطي (كما هو موضح في الشكل ( فهرس الصفحة <9> )) أقل قابلية للتنبؤ في بنيتها ، ولكن يمكن ربطها بالغشاء إما عن طريق التفاعل مع بروتينات الغشاء المتكامل أو عن طريق الدهون المرتبطة تساهميًا. أكثر هذه التعديلات شيوعًا على بروتينات الغشاء المحيطي هي الأسيلة الدهنية ، والتطعيم الأولي ، والارتباط بمثبتات الجليكوزيل فوسفاتيديلينوسيتول (GPI). غالبًا ما يكون الاستحلاب الدهني عبارة عن myristoylation (سلسلة أسيل 14: 0) و palmitoylation (سلسلة 16: 0) من البروتين. يمكن أن يتألق البروتين بأكثر من سلسلة واحدة ، على الرغم من أن مجموعة أو مجموعتين من الأسيل هي الأكثر شيوعًا. يتم إدخال سلاسل الأسيل الدهنية هذه بثبات في قلب طبقة ثنائية الفوسفوليبيد. بينما توجد بروتينات myristoylated في مجموعة متنوعة من المقصورات ، فإن جميع البروتينات المكسوة بالميتويل تقريبًا توجد على الوجه السيتوبلازمي لغشاء البلازما. من ناحية أخرى ، تم العثور على البروتينات السابقة التصلب بشكل أساسي مرتبطة بالأغشية داخل الخلايا. التحلل الأولي هو الارتباط التساهمي للأيزوبرينويدات بالبروتين - الأكثر شيوعًا هو الإيزوبرين (هيدروكربون C5) ، أو farnesyl (C15) ، أو مجموعات geranylgeranyl (C20) (الشكل ( فهرس الصفحة <10> )). توجد مثبتات GPI (الشكل ( PageIndex <11> )) حصريًا على البروتينات الموجودة على السطح الخارجي للخلية ، ولكن لا يبدو أن هناك أي قواسم مشتركة أخرى في هياكلها أو وظائفها.

الشكل ( PageIndex <10> ). برينيليشن الشكل ( PageIndex <11> ). ترتبط البروتينات المرتبطة بـ GPI بواسطة مجموعة الكربوكسيل C- الطرفية بفوسفوإيثانولامين ، المرتبط بـ tetrasaccharide الأساسي المكون من ثلاثة بقايا مانوز وواحد N-acetylglucoasmine ، الأخير مرتبط بعلاقة جليكوسيدية مع فوسفاتيديلينوسيتول.

بالطبع ، ليست كل بروتينات الغشاء ، أو حتى جميع بروتينات الغشاء ، ناقلة ، وستتم مناقشة الوظائف العديدة الأخرى لبروتينات الغشاء - مثل المستقبلات وجزيئات الالتصاق وجزيئات الإشارة والجزيئات الهيكلية - في السلاسل اللاحقة. ينصب التركيز هنا على دور بروتينات الغشاء في تسهيل نقل الجزيئات عبر غشاء الخلية.

قد يكون النقل عبر الغشاء إما سلبيًا ، ولا يتطلب أي مصدر خارجي للطاقة حيث ينتقل الذائبة من تركيز عالٍ إلى منخفض ، أو نشطًا ، ويتطلب إنفاقًا للطاقة أثناء انتقال المذاب من تركيز منخفض إلى تركيز عالٍ (الشكل ( فهرس الصفحة <12> )) .

الشكل ( PageIndex <12> ). بالنسبة لأيونات الصوديوم والخلايا الحيوانية ، يكون النقل السلبي إلى الداخل ، ويرسل Na + من التركيز العالي خارج الخلية إلى التركيز المنخفض بالداخل. يتطلب النقل النشط طاقة مثل التحلل المائي ATP لدفع أيون الصوديوم من التركيز المنخفض داخل الخلية إلى التركيز الأعلى بالخارج.

يمكن أيضًا تقسيم النقل السلبي إلى نقل غير وسيط ، حيث يتم تحديد حركة المواد المذابة فقط عن طريق الانتشار ، ولا يتطلب المذاب بروتين نقل ، ونقل سلبي بوساطة (ويعرف أيضًا باسم الانتشار الميسر) حيث يلزم وجود بروتين نقل للمساعدة ينتقل المذاب من تركيز عالٍ إلى تركيز منخفض. على الرغم من أن هذا قد ينطوي في بعض الأحيان على تغيير في التشكل ، فلا حاجة إلى طاقة خارجية لهذه العملية. ينطبق النقل السلبي غير الوسيط فقط على الجزيئات الصغيرة غير القطبية القابلة للذوبان في الغشاء ، وتحكم حركية الحركة بالانتشار ، وسمك الغشاء ، وإمكانات الغشاء الكهروكيميائية. النقل النشط هو دائمًا عملية نقل وسيطة.

الشكل ( PageIndex <13> ). النقل غير الوسيط: التدفق مقابل التركيز.

بمقارنة تدفق المذاب مقابل التركيز الأولي في الشكل ( فهرس الصفحة <13> ) ، نرى أن هناك علاقة خطية للنقل غير الوسيط ، بينما يظهر النقل السلبي بوساطة (وبالنسبة لهذه المسألة ، النقل النشط) تأثير تشبع بسبب العامل المحدد لعدد البروتينات المتاحة للسماح للمذاب بالمرور. بمجرد وجود مادة مذابة كافية لشغل جميع الناقلات أو القنوات باستمرار ، سيتم الوصول إلى الحد الأقصى من التدفق ، ولا يمكن للزيادات في التركيز التغلب على هذا الحد. هذا صحيح بغض النظر عن نوع البروتين الناقل المتضمن ، على الرغم من أن البعض يشارك بشكل وثيق في النقل أكثر من غيره.

بالإضافة إلى ناقلات البروتين ، هناك طرق أخرى لتسهيل حركة الأيونات عبر الأغشية. Ionophores عبارة عن جزيئات عضوية صغيرة ، غالبًا (ولكن ليس حصريًا) تصنعها البكتيريا ، والتي تساعد الأيونات على التحرك عبر الأغشية. العديد من الأيونات هي مضادات حيوية تعمل عن طريق التسبب في تسرب الأغشية إلى أيونات معينة ، مما يؤدي إلى تغيير الإمكانات الكهروكيميائية للغشاء والتركيب الكيميائي داخل الخلية. Ionophores هي آلية نقل سلبي حصريًا ، وتنقسم إلى نوعين.

النوع الأول من حامل الأيون هو حامل صغير معظمه كاره للماء مضمن بالكامل تقريبًا في الغشاء ، والذي يرتبط ويغلف أيونًا معينًا ، ويحميها من الدهون ، ثم ينقلها عبر غشاء الخلية. أكثر أنواع حامل الأيون التي تم دراستها من النوع الحامل هو فالينومايسين ، الذي يرتبط بـ K +. فالينومايسين عبارة عن ديسببتيد دوري مكون من 12 بقايا (يحتوي على روابط أميد وإستر) مع أحماض أمينية متناوبة d- و l-. تواجه جميع مجموعات الكاربونيل الداخل للتفاعل مع الأيون ، في حين أن السلاسل الجانبية الكارهة للماء تتجه للخارج إلى دهون الغشاء. الحاملات الأيونية الحاملة ليست بالضرورة ببتيدات: المادة الكيميائية الصناعية 2،4-دينيتروفينول هي حاملة H + ومخاوف بيئية مهمة ، والنيستاتين ، وهو مضاد للفطريات يستخدم في العلاج المبيضات البيض الالتهابات في البشر ، هو ناقل K +.

النوع الثاني من الناقل يشكل قنوات في الغشاء المستهدف ، ولكن مرة أخرى ، ليس بروتينًا. الجراميسيدين هو مثال نموذجي ، مضاد للجراثيم موجب الجرام (باستثناء مصدر الجراميسيدين ، موجب الجرام Bacillus brevis) وقناة حامل الأيون للكاتيونات أحادية التكافؤ مثل Na + و K + و H +. إنه غير منفذ للأنيونات ، ويمكن حظره بواسطة الكاتيون ثنائي التكافؤ Ca 2+. مثل الفالينوميسين ، الجراميسيدين A مصنوع أيضًا من الأحماض الأمينية المتناوبة d و l ، وكلها كارهة للماء (l-Val / Ile-Gly-l-Ala-d-Leu-l-Ala-d-Val-l -Val-d-Val-l-Trp-d-Leu-l-Trp-d-Leu- l-Trp-d-Leu-l-Trp). يتقلص الجراميسيدين أ في الغشاء ليشكل هيكلًا مضغوطًا من الصفيحة ب يعرف باسم الحلزون ب. تشكل الثنائيات الطرفية N إلى الطرف N ، مما يضع قيم Trp باتجاه الحواف الخارجية للغشاء ، مع مجموعات NH القطبية باتجاه الأسطح خارج الخلية والهيولي ، مما يثبت المسام في مكانه.

القنوات هي في الأساس أنظمة نقل غير يدوية والتي ، كما يوحي الاسم ، توفر ممرًا من جانب واحد من الخلية إلى آخر. على الرغم من أن القنوات قد تكون مسورة - قادرة على الفتح والإغلاق استجابة للتغيرات في إمكانات الغشاء أو الارتباط الترابطي ، على سبيل المثال - فإنها تسمح بمرور المواد المذابة بمعدل مرتفع دون ربطها بإحكام وبدون تغييرات في التشكل. يمكن للمذاب أن يتحرك فقط عبر القنوات من التركيز العالي إلى المنخفض. قناة البوتاسيوم الموضحة أدناه (الشكل ( فهرس الصفحة <14> ) أ) هي مثال: يوجد مرشح انتقائي (14 ب) من أكسجين الكربونيل المحاذي الذي يضع أيونات K + بشكل عابر للمرور السريع عبر القناة ، ولكنه يفعل ذلك لا تربط K + لأي فترة مهمة ، ولا تخضع القناة لأي تغييرات توافقية نتيجة للتفاعل. يمكن لأيونات Na + الأصغر (وفي حالات نادرة أن تفعل ذلك) أن تمر عبر قناة K + ، ولكن نظرًا لأنها صغيرة جدًا بحيث لا يمكن وضعها بشكل صحيح بواسطة مرشح K + ، فإنها عادةً ما تخرج للخارج. وتجدر الإشارة إلى أن هذه القناة عبارة عن رباعي الأبعاد (14 درجة مئوية) وأن الرسم التخطيطي المقطوع في (14 أ) يظهر فقط نصف القناة من أجل الوضوح.

الشكل ( PageIndex <14> ). (أ) نصف قناة K + الرباعية تُظهر وحدتين فرعيتين. (ب) تفاصيل مرشح الانتقائية المعبأة في أ.(ج) صورة من أعلى إلى أسفل تم إنشاؤها من بيانات من بنك بيانات البروتين RCSB.

في حين أن معظم البروتينات التي تسمى & ldquochannels & rdquo تتكون من عدة حلزونات ألفا ، تتشكل البورنات بواسطة ورقة بيتا أسطوانية. في كلتا الحالتين ، يمكن أن تتحرك المواد المذابة أسفل تدرج التركيز من الأعلى إلى المنخفض ، وفي كلتا الحالتين ، لا تجعل المواد المذابة تلامسًا كبيرًا مع المسام أو القناة. عادةً ما يكون الجزء الداخلي من المسام محبًا للماء بسبب تناوب المخلفات المحبة للماء / الكارهة للماء على طول شريط بيتا ، والذي يضع السلاسل الجانبية الكارهة للماء في الخارج ، وتتفاعل مع لب الغشاء.

الشكل ( PageIndex <15> ).

توجد بورين بشكل أساسي في البكتيريا سالبة الجرام ، وبعض البكتيريا موجبة الجرام ، وفي الميتوكوندريا والبلاستيدات الخضراء في حقيقيات النوى. لا توجد بشكل عام في غشاء البلازما لحقيقيات النوى. أيضًا ، على الرغم من التشابه في الاسم ، فهي غير مرتبطة من الناحية الهيكلية بالأكوابورينات ، وهي قنوات تسهل انتشار الماء داخل وخارج الخلايا.

تعمل بروتينات النقل بشكل مختلف تمامًا عن القنوات أو المسام. بدلاً من السماح بتدفق سريع نسبيًا من المواد المذابة عبر الغشاء ، تتحرك بروتينات النقل المذابة عبر الغشاء في كوانتا منفصلة عن طريق الارتباط بالمذاب على جانب واحد من الغشاء ، وتغيير الشكل لجلب المذاب إلى الجانب الآخر من الغشاء ، ثم إطلاق المذاب. قد تعمل بروتينات النقل هذه مع جزيئات مذابة فردية مثل ناقلات الجلوكوز ، أو قد تتحرك عدة مواد مذابة. ناقلات الجلوكوز النقل السلبي البروتينات ، لذا فهي تنقل الجلوكوز فقط من التركيزات الأعلى إلى الأقل ، ولا تتطلب مصدر طاقة خارجيًا. الأشكال الأربعة متشابهة جدًا من الناحية الهيكلية ولكنها تختلف في توزيع الأنسجة داخل الحيوان: على سبيل المثال ، يوجد GLUT2 بشكل أساسي في خلايا البنكرياس ب ، بينما يوجد GLUT4 في الغالب في خلايا العضلات والدهون.

من ناحية أخرى ، فإن المثال الكلاسيكي لـ النقل النشط يستخدم البروتين ، Na + / K + ATPase ، المعروف أيضًا باسم المنفذ المضاد Na + / K + ، الطاقة من التحلل المائي ATP لتشغيل التغييرات المطابقة اللازمة لتحريك أيونات Na + و K + ضد التدرج. بالإشارة إلى الشكل ( PageIndex <16> ) ، في حالة الراحة ، يكون Na + / K + ATPase مفتوحًا على السيتوبلازم ويمكنه ربط ثلاثة أيونات Na + (1). بمجرد ربط Na + الثلاثة ، يمكن للناقل تحفيز التحلل المائي لجزيء ATP ، وإزالة مجموعة الفوسفات ونقلها إلى ATPase نفسه (2). يؤدي هذا إلى حدوث تغيير توافقي يفتح البروتين إلى الفضاء خارج الخلية ويغير أيضًا موقع الارتباط الأيوني بحيث لا يرتبط Na + بعد الآن بتقارب عالٍ وينخفض ​​(3). ومع ذلك ، يتم أيضًا تغيير خصوصية موقع الارتباط الأيوني في هذا التغيير المطابق ، وهذه المواقع الجديدة لها تقارب كبير مع أيونات K + (4). بمجرد ربط اثنين K + ، يتم تحرير مجموعة الفوسفات المرفقة (5) ويعيد التحول التوافقي الآخر البروتين الناقل إلى شكله الأصلي ، ويغير مواقع الربط K + للسماح بإطلاق K + في السيتوبلازم (6) ، وكشف تقارب Na + مرة أخرى.

الشكل ( PageIndex <16> ). النقل النشط بواسطة Na + / K + ATPase. يقوم هذا الإنزيم بدفع ثلاثة أيونات Na + خارج الخلية واثنين من أيونات K + إلى الخلية ، عكس التدرج في كلا الاتجاهين واستخدام الطاقة من التحلل المائي ATP. [ملاحظة: ترسم بعض النصوص نشاط الإنزيم هذا مع مواقع ربط منفصلة لـ Na + و K + ، لكن الأدلة البلورية الحديثة تظهر أن هناك موقع ارتباط أيوني واحد فقط يغير التشكل والخصوصية.]

قاعدة Na + / K + ATPase هي عضو في عائلة ATPases من النوع P. تم تسميتها بسبب الفسفرة الذاتية التي تحدث عندما يتم تحلل ATP لقيادة النقل. الأعضاء البارزون الآخرون في هذه العائلة من ATPases هم Ca 2+ -ATPase الذي يضخ Ca 2+ من السيتوبلازم إلى العضيات أو خارج الخلية ، و H + / K + ATPase ، على الرغم من وجود P-type H + مضخات في أغشية البلازما الفطرية والنباتية والبكتيريا.

تثبط جليكوسيدات القلب (أيضًا المنشطات القلبية) إنزيم Na + / K + ATPase عن طريق الارتباط بالجانب خارج الخلية من الإنزيم. هذه الأدوية ، بما في ذلك الديجيتال (المستخرج من نبات قفاز الثعلب الأرجواني) والأوابين (المستخرج من شجرة أوبيو) هي أدوية قلبية شائعة تزيد من شدة تقلصات القلب. يؤدي تثبيط Na + / K + ATPase إلى ارتفاع [Na +]في الذي ينشط بعد ذلك مضادات Na + / Ca 2+ القلبية ، مما يضخ الصوديوم الزائد و Ca 2+ in. الزيادة [Ca 2+]السيتوبلازم يتم تناوله عن طريق الشبكة الساركوبلازمية ، مما يؤدي إلى زيادة الكالسيوم 2+ عند إطلاقه لتحفيز تقلص العضلات ، مما يؤدي إلى تقلصات أقوى.

على عكس Na + أو K + ، فإن تدرج Ca 2+ ليس مهمًا جدًا فيما يتعلق بإمكانيات الغشاء الكهروكيميائي أو استخدام طاقته. ومع ذلك ، فإن التنظيم الصارم لـ Ca 2+ مهم بطريقة مختلفة: يتم استخدامه كإشارة داخل الخلايا. لتحسين فعالية Ca 2+ كإشارة ، يتم الاحتفاظ بمستوياتها السيتوبلازمية منخفضة للغاية ، حيث تدفع مضخات Ca 2+ الأيونات إلى ER (SR في العضلات) ، و Golgi ، وخارج الخلية. يتم تنظيم هذه المضخات نفسها من خلال مستويات Ca 2+ من خلال بروتين calodulin. عند مستويات Ca 2+ المنخفضة ، تكون المضخة غير نشطة ، ويمنع المجال المثبط للمضخة نفسها نشاطها. ومع ذلك ، مع ارتفاع مستويات Ca 2+ ، ترتبط الأيونات بالهدوء ، ويمكن لمركب Ca 2+ -calmodulin أن يرتبط بالمنطقة المثبطة لمضخة Ca 2+ ، مما يخفف من التثبيط ويسمح بضخ الكالسيوم الزائد إلى الخارج من السيتوبلازم.

هناك ثلاث عائلات أخرى من ATPases: إن قواعد ATPases من النوع F هي مضخات بروتون في البكتيريا والميتوكوندريا والبلاستيدات الخضراء التي يمكن أن تعمل أيضًا لتشكيل ATP عن طريق تشغيل & ldquobackwards & rdquo مع البروتونات المستحقة من خلالها أسفل تدرج التركيز. سيتم مناقشتها في الفصل التالي (التمثيل الغذائي). أيضًا ، هناك ATPases من النوع V الذي ينظم الأس الهيدروجيني في الحويصلات الحمضية وفجوات النبات ، وأخيرًا ، هناك ATPases لنقل الأنيون.

الشكل ( PageIndex <17> ). سيمبورت وأنتيبورت. تشير المصطلحات فقط إلى اتجاه المواد المذابة داخل الخلية أو خارجها ، وليس إلى علم الطاقة. في هذا الرمز ، يتم استخدام إطلاق الطاقة من النقل السلبي لـ Na + في الخلية لنقل الجلوكوز بنشاط أيضًا. في مثال المنفذ المضاد ، يتم استخدام نقل Na + مرة أخرى ، هذه المرة لتوفير الطاقة للنقل النشط لـ H + خارج الخلية.

التحلل المائي لـ ATP ، في حين أنه مصدر مشترك للطاقة للعديد من العمليات البيولوجية ، ليس هو المصدر الوحيد للطاقة للنقل. يمكن أن يقترن النقل النشط لأحد المذاب مقابل تدرجه بالطاقة من النقل السلبي لمذاب آخر إلى أسفل تدرجه. يظهر مثالان في الشكل ( PageIndex <17> ): على الرغم من أن أحدهما هو ملف symport (كلاهما يعبر الغشاء في نفس الاتجاه المادي) وواحد هو مضاد للميناء (المذابان يعبران الغشاء في اتجاهين فيزيائيين متعاكسين) ، كلاهما لهما مادة مذابة واحدة تنتقل إلى أسفل تدرجها ، وواحد مذاب يسافر لأعلى مقابل تدرج تركيزه. كما يحدث ، استخدمنا حركة Na + كقوة دافعة وراء كلا هذين المثالين. في الواقع ، يعد تدرج الصوديوم عبر الغشاء مصدرًا مهمًا للغاية للطاقة لمعظم الخلايا الحيوانية. لكن هذا ليس شاملاً لجميع الخلايا ، أو حتى جميع الخلايا حقيقية النواة. في معظم الخلايا النباتية والكائنات أحادية الخلية ، يلعب التدرج اللوني H + (البروتون) الدور الذي يؤديه Na + في الحيوانات.

مستقبلات أستيل كولين (AchR) ، والتي توجد في بعض الخلايا العصبية وخلايا العضلات عند التقاطعات العصبية والعضلية ، هي قنوات أيونية مرتبطة بالليغاند. عندما يرتبط الناقل العصبي (أستيل كولين) أو ناهض مثل النيكوتين (لمستقبلات النيكوتين) أو المسكارين (لمستقبلات النوع المسكاريني) بالمستقبلات ، فإنه يفتح قناة تسمح بتدفق الكاتيونات الصغيرة ، في المقام الأول Na + و K + ، في اتجاهين متعاكسين بالطبع. اندفاع Na + أقوى بكثير ويؤدي إلى إزالة الاستقطاب الأولي للغشاء الذي إما يبدأ جهد فعل في الخلية العصبية ، أو في العضلات ، يبدأ الانقباض.


تمسخ وطي البروتين

التمسخ هو عملية تفقد فيها البروتينات شكلها ، وبالتالي وظيفتها بسبب التغيرات في درجة الحموضة أو درجة الحرارة.

أهداف التعلم

ناقش عملية تمسخ البروتين

الماخذ الرئيسية

النقاط الرئيسية

  • تغير البروتينات شكلها عند تعرضها لدرجة حموضة أو درجات حرارة مختلفة.
  • ينظم الجسم بصرامة درجة الحموضة ودرجة الحرارة لمنع البروتينات مثل الإنزيمات من تغيير طبيعتها.
  • يمكن إعادة تشكيل بعض البروتينات بعد التمسخ بينما لا يستطيع البعض الآخر ذلك.
  • تساعد بروتينات Chaperone على طي بعض البروتينات في الشكل الصحيح.

الشروط الاساسية

  • وصي: بروتينات توفر ظروفًا مواتية للطي الصحيح للبروتينات الأخرى ، وبالتالي تمنع التجمع
  • تمسخ: تغيير بنية البروتين القابلة للطي (وبالتالي الخواص الفيزيائية) بسبب التسخين أو التغيرات في الأس الهيدروجيني أو التعرض لمواد كيميائية معينة

لكل بروتين تسلسل فريد خاص به من الأحماض الأمينية والتفاعلات بين هذه الأحماض الأمينية تخلق شكلاً محددًا. يحدد هذا الشكل وظيفة البروتين ، من هضم البروتين في المعدة إلى حمل الأكسجين في الدم.

تغيير شكل البروتين

إذا كان البروتين عرضة لتغيرات في درجة الحرارة أو درجة الحموضة أو التعرض للمواد الكيميائية ، فيمكن تغيير التفاعلات الداخلية بين البروتين والأحماض الأمينية # 8217 ، مما قد يغير بدوره شكل البروتين. على الرغم من أن تسلسل الأحماض الأمينية (المعروف أيضًا باسم البنية الأساسية للبروتين # 8217) لا يتغير ، إلا أن شكل البروتين # 8217 قد يتغير كثيرًا بحيث يصبح غير فعال ، وفي هذه الحالة يعتبر البروتين مشوهًا. البيبسين ، الإنزيم الذي يكسر البروتين في المعدة ، يعمل فقط عند درجة حموضة منخفضة للغاية. عند تشكّل البيبسين ودرجات الحموضة الأعلى ، تبدأ الطريقة التي يتم بها طي سلسلة البولي ببتيد في ثلاثة أبعاد في التغيير. تحافظ المعدة على درجة حموضة منخفضة جدًا لضمان استمرار البيبسين في هضم البروتين وعدم تغيير طبيعته.

الانزيمات

نظرًا لأن جميع التفاعلات الكيميائية الحيوية تقريبًا تتطلب إنزيمات ، ولأن جميع الإنزيمات تقريبًا تعمل فقط على النحو الأمثل ضمن نطاقات درجة حرارة ودرجة الحموضة ضيقة نسبيًا ، فإن العديد من آليات الاستتباب تنظم درجات الحرارة المناسبة ودرجة الحموضة بحيث يمكن للأنزيمات الحفاظ على شكل موقعها النشط.

عكس التمسخ

غالبًا ما يكون من الممكن عكس التمسخ لأن البنية الأولية للبولي ببتيد ، الروابط التساهمية التي تحمل الأحماض الأمينية في تسلسلها الصحيح ، سليمة. بمجرد إزالة عامل تغيير الطبيعة ، فإن التفاعلات الأصلية بين الأحماض الأمينية تعيد البروتين إلى شكله الأصلي ويمكنه استئناف وظيفته.

ومع ذلك ، يمكن أن يكون التمسخ لا رجوع فيه في الحالات القصوى ، مثل قلي بيضة. تفسد الحرارة من المقلاة بروتين الألبومين في بياض البيض السائل ويصبح غير قابل للذوبان. كما أن البروتين الموجود في اللحوم يفسد ويصبح صلبًا عند طهيه.

أحيانًا يكون تغيير طبيعة البروتين أمرًا لا رجوع فيه: (أعلى) بروتين الزلال في بياض البيض النيء والمطبوخ. (أسفل) يتصور تشبيه مشبك الورق العملية: عند الربط المتقاطع ، لم تعد مشابك الورق (& # 8216 الأحماض الأمينية & # 8217) تتحرك بحرية ، يتم إعادة ترتيب هيكلها و & # 8216 تم تغيير طبيعتها & # 8217.

بروتينات Chaperone (أو Chaperonins) هي بروتينات مساعدة توفر ظروفًا مواتية لطي البروتين. تتكتل المرافقات حول البروتين المتشكل وتمنع سلاسل البولي ببتيد الأخرى من التراكم. بمجرد ثني البروتين المستهدف ، تنفصل المرافقون.


& ltp> يوفر هذا القسم معلومات عن أوجه التشابه في التسلسل مع البروتينات الأخرى والمجال (المجالات) الموجود في البروتين. & ltp> & lta href = '/ help / family_and_domains_section' target = '_ top'> المزيد. & lt / a> & lt / p> الأسرة والمجالات أمبير i

منطقة

مفتاح الميزةالمنصب (ق)وصف الإجراءات عرض رسوميطول
& ltp> يصف هذا القسم الفرعي من قسم "العائلة والمجالات" منطقة الاهتمام التي لا يمكن وصفها في الأقسام الفرعية الأخرى. & ltp> & lta href = '/ help / region' target = '_ top'> المزيد. & lt / a> & lt / p> المنطقة i 62 – 63 الركيزة ملزمة المصادر المجمعة

التأكيد اليدوي المستنتج من مجموعة من الأدلة التجريبية والحاسوبية i

التأكيد اليدوي الذي يستدل عليه المنسق من i

التأكيد اليدوي المستنتج من مجموعة من الأدلة التجريبية والحاسوبية i

التأكيد اليدوي الذي يستدل عليه المنسق من i

التأكيد اليدوي المستنتج من مجموعة من الأدلة التجريبية والحاسوبية i

التأكيد اليدوي الذي يستدل عليه المنسق من i

التأكيد اليدوي المستنتج من مجموعة من الأدلة التجريبية والحاسوبية i


شاهد الفيديو: ايقظت الحلزونات (أغسطس 2022).